| 摘要 | 第3-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 主要缩略词总汇 | 第9-16页 |
| 第一章 绪论 | 第16-27页 |
| 1.1 概述 | 第16页 |
| 1.2 氧化酪氨酸的研究现状 | 第16-18页 |
| 1.2.1 食物中氧化蛋白的产生 | 第16-17页 |
| 1.2.2 氧化蛋白对机体健康的影响 | 第17-18页 |
| 1.2.3 双酪氨酸（Dityr）的生成及其对健康的影响 | 第18页 |
| 1.3 氧化应激与糖尿病 | 第18-20页 |
| 1.3.1 膳食结构引起机体氧化还原状态失衡与糖尿病的发病 | 第18-19页 |
| 1.3.2 Nrf2/ARE通路与糖尿病 | 第19-20页 |
| 1.3.3 线粒体功能损伤与胰腺分泌胰岛素功能的缺失 | 第20页 |
| 1.4 甲状腺激素的研究现状 | 第20-25页 |
| 1.4.1 甲状腺激素的合成与代谢 | 第20-21页 |
| 1.4.2 甲状腺激素合成的调控 | 第21页 |
| 1.4.3 甲状腺激素作用机制 | 第21-23页 |
| 1.4.3.1 甲状腺激素作用的基因机制 | 第21-22页 |
| 1.4.3.2 甲状腺激素作用的非基因机制 | 第22页 |
| 1.4.3.3 甲状腺激素与氧化应激 | 第22-23页 |
| 1.4.4 影响甲状腺激素作用的因素 | 第23-24页 |
| 1.4.4.1 氧化应激对甲状腺激素作用的影响 | 第23页 |
| 1.4.4.2 甲状腺激素结构类似物的拮抗作用 | 第23-24页 |
| 1.4.5 甲状腺激素抵抗 | 第24页 |
| 1.4.6 THs与糖尿病 | 第24-25页 |
| 1.4.6.1 THs防止胰腺 β 细胞发生凋亡 | 第24页 |
| 1.4.6.2 THs对胰岛素合成分泌的调节作用 | 第24-25页 |
| 1.5 问题提出、立题依据和研究方案 | 第25-27页 |
| 第二章 短期氧化酪氨酸产物暴露对大鼠血糖及胰岛素的影响 | 第27-39页 |
| 2.1 前言 | 第27页 |
| 2.2 材料与方法 | 第27-32页 |
| 2.2.1 实验主要材料及试剂 | 第27-28页 |
| 2.2.2 实验主要仪器 | 第28页 |
| 2.2.3 OTPs制备 | 第28页 |
| 2.2.4 7天急性毒性实验计算LD50 | 第28-29页 |
| 2.2.4.1 动物饲养与分组 | 第28-29页 |
| 2.2.4.2 数据处理与计算 | 第29页 |
| 2.2.5 28 天重复灌胃实验 | 第29-30页 |
| 2.2.5.1 动物饲养与分组 | 第29页 |
| 2.2.5.2 大鼠体重、血糖、血浆胰岛素、采食量测定及样品收集 | 第29-30页 |
| 2.2.6 OTPs饲喂实验 | 第30-31页 |
| 2.2.6.1 动物饲养与分组 | 第30页 |
| 2.2.6.2 大鼠空腹血糖及血浆胰岛素的测定 | 第30-31页 |
| 2.2.6.3 大鼠血液中活性氧自由基（ROS）水平的测定 | 第31页 |
| 2.2.7 OTPs及Dityr体外产生自由基能力模拟 | 第31-32页 |
| 2.2.7.1 电子自旋共振简介 | 第31-32页 |
| 2.2.7.2 ESR技术检测OTPs及Dityr体外产生自由基模拟的参数选择 | 第32页 |
| 2.2.7.3 OTPs及Dityr体外产生自由基模拟反应操作 | 第32页 |
| 2.2.8 统计分析 | 第32页 |
| 2.3 结果 | 第32-37页 |
| 2.3.1 OTPs的急性毒性 | 第32-33页 |
| 2.3.2 28 天OTPs重复灌胃实验 | 第33-34页 |
| 2.3.2.1 28 天OTPs重复灌胃对大鼠体重和采食量的影响 | 第33页 |
| 2.3.2.2 28 天OTPs重复灌胃对大鼠空腹血糖及血浆胰岛素水平的影响 | 第33-34页 |
| 2.3.2.3 28 天OTPs重复灌胃引起大鼠胰腺Dityr堆积 | 第34页 |
| 2.3.3 OTPs饲喂实验 | 第34-36页 |
| 2.3.3.1 6 周、12 周、24 周OTPs饲喂对大鼠血糖及血浆胰岛素的影响 | 第34-35页 |
| 2.3.3.2 6 周、12 周、24 周OTPs饲喂对大鼠血液ROS水平的影响 | 第35页 |
| 2.3.3.3 6 周、12 周、24 周OTPs饲喂造成大鼠胰腺Dityr堆积 | 第35-36页 |
| 2.3.4 OTPs及Dityr体外产生自由基能力模拟 | 第36-37页 |
| 2.4 讨论 | 第37-38页 |
| 2.5 本章小结 | 第38-39页 |
| 第三章 氧化酪氨酸产物诱导胰腺氧化应激 | 第39-53页 |
| 3.1 前言 | 第39-40页 |
| 3.2 材料与方法 | 第40-43页 |
| 3.2.1 样品的制备 | 第40页 |
| 3.2.2 动物喂养及组织样品收集 | 第40-41页 |
| 3.2.3 实验主要设备 | 第41页 |
| 3.2.4 实验主要试剂 | 第41页 |
| 3.2.5 体重、采食量，以及葡萄糖耐量实验（GTT） | 第41页 |
| 3.2.6 血液氧化应激指标及胰腺抗氧化酶酶活的测定 | 第41-42页 |
| 3.2.7 总RNA提取、反转录及荧光相对定量PCR（qRT-PCR） | 第42-43页 |
| 3.2.8 统计分析 | 第43页 |
| 3.3 结果 | 第43-49页 |
| 3.3.1 24 周OTPs饲喂对大鼠体重增长、采食量的影响 | 第43-44页 |
| 3.3.2 OTPs饲喂对于大鼠葡萄糖耐量及血浆胰岛素水平的影响 | 第44-45页 |
| 3.3.3 OTPs饲喂对大鼠胰腺与胰岛素合成相关的基因及转录因子水平的影响 | 第45页 |
| 3.3.4 OTPs饲喂导致机体的氧化应激 | 第45-46页 |
| 3.3.5 OTPs饲喂导致胰腺脂质过氧化和蛋白过氧化并抑制胰腺抗氧化酶酶活 | 第46-47页 |
| 3.3.6 OTPs饲喂下调胰腺ARE/Nrf2通路基因mRNA水平 | 第47页 |
| 3.3.7 OTPs及Dityr灌胃引起C57BL/6 小鼠葡萄糖耐量下降及胰腺氧化应激 | 第47-49页 |
| 3.4 讨论 | 第49-51页 |
| 3.5 本章小结 | 第51-53页 |
| 第四章 双酪氨酸引起胰腺线粒体功能损伤 | 第53-67页 |
| 4.1 前言 | 第53页 |
| 4.2 材料与方法 | 第53-58页 |
| 4.2.1 实验动物与样品 | 第53-54页 |
| 4.2.2 细胞培养与处理 | 第54页 |
| 4.2.3 主要仪器 | 第54页 |
| 4.2.4 主要试剂 | 第54页 |
| 4.2.5 小鼠血糖、血浆胰岛素测定 | 第54-55页 |
| 4.2.6 胰腺形态学分析 | 第55页 |
| 4.2.7 MTT法测定细胞存活率 | 第55-56页 |
| 4.2.8 DCFA-DA探针法测定MIN-6 细胞内ROS水平 | 第56页 |
| 4.2.9 MIN-6 细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力测定 | 第56页 |
| 4.2.10 MIN-6 细胞ATP合成量测定 | 第56页 |
| 4.2.11 线粒体DNA（mt DNA）拷贝数分析 | 第56-57页 |
| 4.2.12 线粒体膜电位（Δψm）检测 | 第57页 |
| 4.2.13 Western-blot分析 | 第57页 |
| 4.2.14 总mRNA提取、反转录及qRT-PCR | 第57页 |
| 4.2.15 统计分析 | 第57-58页 |
| 4.3 结果 | 第58-64页 |
| 4.3.1 OTPs和Dityr灌胃对C57BL/6 小鼠血糖及胰岛素水平的影响 | 第58-59页 |
| 4.3.2 Dityr影响MIN-6 细胞GSIS通路并引起氧化应激 | 第59-60页 |
| 4.3.3 Dityr对C57BL/6 小鼠胰腺和MIN-6 细胞线粒体功能与代谢相关基因mRNA水平及ATP合成量的影响 | 第60-61页 |
| 4.3.4 Dityr对C57BL/6 小鼠胰腺及MIN-6 细胞线粒体DNA（mtDNA）的影响 | 第61页 |
| 4.3.5 Dityr对C57BL/6 小鼠胰腺及MIN-6 细胞线粒体膜电位的影响 | 第61-62页 |
| 4.3.6 Dityr对C57BL/6 小鼠胰腺及MIN-6 细胞线粒体调控的细胞凋亡过程的影响 | 第62-64页 |
| 4.4 讨论 | 第64-65页 |
| 4.5 本章小结 | 第65-67页 |
| 第五章 双酪氨酸导致甲状腺素抵抗并抑制甲状腺素对于胰岛素合成的调控作用 | 第67-80页 |
| 5.1 前言 | 第67-68页 |
| 5.2 材料与方法 | 第68-70页 |
| 5.2.1 主要仪器 | 第68页 |
| 5.2.2 主要试剂 | 第68页 |
| 5.2.3 实验动物与样品 | 第68页 |
| 5.2.4 细胞培养与处理 | 第68-69页 |
| 5.2.5 C57BL/6 小鼠血糖和血浆胰岛素检测 | 第69页 |
| 5.2.6 C.L.A.M.S代谢系统 | 第69页 |
| 5.2.7 C57BL/6 小鼠血浆T4、T3、TSH水平检测 | 第69页 |
| 5.2.8 C57BL/6 小鼠甲状腺形态学观察 | 第69页 |
| 5.2.9 MIN-6 细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌能力（GSIS）检测 | 第69页 |
| 5.2.10 MIN-6 细胞内T3含量 | 第69页 |
| 5.2.11 总mRNA提取、反转录及qRT-PCR | 第69页 |
| 5.2.12 Western-blot分析 | 第69页 |
| 5.2.13 统计分析 | 第69-70页 |
| 5.3 结果 | 第70-77页 |
| 5.3.1 Dityr灌胃对C57BL/6 小鼠血糖及血浆胰岛素的影响 | 第70-71页 |
| 5.3.2 Dityr灌胃影响C57BL/6 小鼠血浆TSH、FT4、FT3水平 | 第71-72页 |
| 5.3.3 Dityr灌胃影响C57BL/6 小鼠HPT轴相关基因的表达 | 第72页 |
| 5.3.4 Dityr灌胃对于C57BL/6 小鼠甲状腺形态学特征的影响 | 第72-73页 |
| 5.3.5 Dityr灌胃对C57BL/6 小鼠RER、耗氧量、自主活动、产热的影响 | 第73-74页 |
| 5.3.6 Dityr和T3对于MIN-6 细胞合成胰岛素影响以及二者的拮抗作用 | 第74-75页 |
| 5.3.7 Dityr和T3对于MIN-6 细胞胰岛素合成相关基因mRNA水平的影响以及二者的拮抗作用 | 第75页 |
| 5.3.8 Dityr影响MIN-6 细胞T3的转运能力 | 第75-76页 |
| 5.3.9 Dityr对MIN-6 细胞TRβ1 蛋白水平的影响 | 第76-77页 |
| 5.3.10 Dityr对T3生理作用相关基因的影响 | 第77页 |
| 5.4 讨论 | 第77-79页 |
| 5.5 本章小结 | 第79-80页 |
| 第六章 双酪氨酸通过甲状腺激素受体 β1 和Akt-mTOR通路影响胰岛素合成 | 第80-92页 |
| 6.1 前言 | 第80-81页 |
| 6.2 材料与方法 | 第81-82页 |
| 6.2.1 主要仪器 | 第81页 |
| 6.2.2 主要试剂 | 第81页 |
| 6.2.3 实验动物与样品 | 第81页 |
| 6.2.4 细胞培养与处理 | 第81页 |
| 6.2.5 MIN-6 细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌能力（GSIS）检测 | 第81页 |
| 6.2.6 MIN-6 细胞内ATP含量测定 | 第81页 |
| 6.2.7 Western-blot分析 | 第81页 |
| 6.2.8 总mRNA提取、反转录及qRT-PCR | 第81-82页 |
| 6.2.9 分子对接模拟 | 第82页 |
| 6.2.10 统计分析 | 第82页 |
| 6.3 结果 | 第82-89页 |
| 6.3.1 TRβ1-Dityr及TRβ1-T3分子对接模拟、 | 第82-83页 |
| 6.3.2 Dityr对于T3调节胰岛素合成分泌的影响 | 第83-84页 |
| 6.3.3 Dityr和T3对于MIN-6 细胞胰岛素合成相关基因mRNA水平的影响以及二者的拮抗作用 | 第84-85页 |
| 6.3.4 Dityr对于小鼠胰腺及MIN-6 细胞TRβ1 蛋白表达及T3生理作用相关基因mRNA水平的影响 | 第85-86页 |
| 6.3.5 Dityr对于T3刺激MIN-6 细胞ATP合成的影响 | 第86页 |
| 6.3.6 Dityr对于T3调节MIN-6 细胞Akt磷酸化的影响 | 第86-87页 |
| 6.3.7 Dityr对T3激活Akt下游目标转录因子mRNA及其蛋白水平的影响 | 第87-89页 |
| 6.3.8 Dityr对T3调控mTOR下游 4E-BP1磷酸化的影响 | 第89页 |
| 6.4 讨论 | 第89-91页 |
| 6.5 本章小结 | 第91-92页 |
| 论文主要结论与展望 | 第92-94页 |
| 论文主要结论 | 第92-93页 |
| 展望 | 第93-94页 |
| 论文主要创新点 | 第94-96页 |
| 致谢 | 第96-98页 |
| 参考文献 | 第98-115页 |
| 附录: 作者在攻读博士学位期间发表的论文 | 第115-116页 |
