| 第一部分 血酰基肉碱和尿有机酸对ETFDH基因突变导致核黄素反应性多种酰基辅酶A缺乏症的诊断意义 | 第7-35页 |
| 中文摘要 | 第7-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 1 引言 | 第11-17页 |
| 1.1 核黄素反应性多种酰基辅酶A缺乏症 | 第11-16页 |
| 1.2 RR-MADD研究现状 | 第16页 |
| 1.3 血酰基肉碱和尿有机酸检测对MADD具有重要的诊断意义 | 第16-17页 |
| 2 实验材料和方法 | 第17-23页 |
| 3 实验结果 | 第23-29页 |
| 3.1 RR-MADD与ETFDH基因突变相关 | 第23页 |
| 3.2 RR-MADD患者肌纤维细胞内的脂滴明显增多 | 第23-24页 |
| 3.3 培养的原代骨骼肌细胞包括成肌细胞和成纤维细胞 | 第24-25页 |
| 3.4 检测血酰基肉碱和尿有机酸为RR-MADD患者提供诊断依据 | 第25-29页 |
| 4 讨论 | 第29-31页 |
| 参考文献 | 第31-35页 |
| 第二部分 核黄素反应性多种酰基辅酶A缺乏症的致病机制研究 | 第35-84页 |
| 摘要 | 第35-37页 |
| ABSTRACT | 第37-40页 |
| 1 引言 | 第40-45页 |
| 1.1 核黄素反应性多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷症 | 第40页 |
| 1.2 ETFDH蛋白 | 第40-41页 |
| 1.3 泛素E3连接酶CHIP泛素化降解ETFDH蛋白 | 第41-43页 |
| 1.3.1 泛素化系统 | 第41-42页 |
| 1.3.2 CHIP蛋白 | 第42-43页 |
| 1.4 FAD简介 | 第43-45页 |
| 2 实验材料和方法 | 第45-57页 |
| 3 实验结果 | 第57-76页 |
| 3.1 ETFDH抗体具有特异性 | 第57-60页 |
| 3.2 突变的ETFDH在骨骼肌组织和培养的骨骼肌细胞中表达均有降低 | 第60-62页 |
| 3.3 泛素化E3连接酶CHIP促进ETFDH蛋白降解 ，尤其是突变的 ETFDH蛋白 | 第62-69页 |
| 3.3.1 CHIP降解ETFDH蛋白依赖于泛素E3连接酶活性 | 第62-63页 |
| 3.3.2 免疫共沉淀方法研究CHIP与ETFDH相互作用 | 第63-64页 |
| 3.3.3 ETFDH蛋白可以被泛素化修饰 | 第64-65页 |
| 3.3.4 消减内源的CHIP促进ETFDH蛋白表达，过表达CHIP减少ETFDH蛋白达 | 第65-69页 |
| 3.4 FAD可以促进突变型ETFDH蛋白正确折叠并稳定其蛋白 | 第69-76页 |
| 3.4.1 RFK和FADS在RR-MADD和正常对照的骨骼肌细胞中的表达无差异 | 第69-71页 |
| 3.4.2 FAD可以稳定突变的ETFDH蛋白 | 第71-76页 |
| 4 讨论 | 第76-78页 |
| 参考文献 | 第78-84页 |
| 综述 核黄素反应性多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 | 第84-91页 |
| 参考文献 | 第88-91页 |
| 致谢 | 第91-92页 |
