| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 英文缩略词表 | 第12-13页 |
| 第1章 绪论 | 第13-25页 |
| 1.1 转甲状腺素蛋白（TRANSTHYRETIN，TTR） | 第13-16页 |
| 1.1.1 家族性淀粉样多发性神经病变（Familial AmyloidoticPolyneuropathy，FAP） | 第14-15页 |
| 1.1.2 家族性淀粉样心肌病（Familial Amyloidtic Cardiomyopathy，FAC） | 第15页 |
| 1.1.3 老年性全身性淀粉样变性病（Senile Systemic Amyloidosis，SSA） | 第15-16页 |
| 1.2 TTR的结构 | 第16-21页 |
| 1.2.1 TTR小分子抑制剂 | 第17-18页 |
| 1.2.2 光甘草定（Glabridin, Glab）的结构和功能 | 第18-19页 |
| 1.2.3 光甘草定（Glabridin, Glab）与TTR的相关研究 | 第19-21页 |
| 1.3 分子动力学模拟研究抑制剂与TTR的结合 | 第21-25页 |
| 1.3.1 分子动力学模拟（Molecular Dynamics，MD）对野生型TTR和突变型TTR（Leu55---Pro）进行对比分析 | 第21-22页 |
| 1.3.2 分子动力学模拟研究两个不同抑制剂Flufenamic acid （FLU）、N-phenyl phenoxazine（BPD）与TTR复合的结合通道 | 第22-23页 |
| 1.3.3 分子动力学模拟研究水分子调控 | 第23-25页 |
| 第2章 研究方法 | 第25-55页 |
| 2.1 实验材料和仪器 | 第25-29页 |
| 2.1.1 材料 | 第25页 |
| 2.1.2 试剂 | 第25-26页 |
| 2.1.3 溶液配制 | 第26-28页 |
| 2.1.4 仪器 | 第28-29页 |
| 2.2 实验方法 | 第29-31页 |
| 2.2.1 OD400nM光密度分析法检测rTTR蛋白的淀粉样纤维形成 | 第29页 |
| 2.2.2 聚丙烯凝胶电泳（SDS-PAGE）检测光甘草定对TTR蛋白稳定性的影响 | 第29页 |
| 2.2.3 TTR蛋白与光甘草定的免疫共沉淀（co-IP）和HPLC分析 | 第29-30页 |
| 2.2.4 Western blot检测光甘草定对血清中的TTR蛋白四聚体稳定性影响 | 第30-31页 |
| 2.2.5 统计学分析 | 第31页 |
| 2.3 理论方法 | 第31-46页 |
| 2.3.1 分子动力学模拟 | 第31-33页 |
| 2.3.2 分子动力学模拟的原理 | 第33-34页 |
| 2.3.3 分子动力学模拟的相关算法 | 第34-37页 |
| 2.3.4 分子动力学模拟的系综 | 第37-38页 |
| 2.3.5 分子动力学模拟的边界条件 | 第38-39页 |
| 2.3.6 分子动力学模拟的过程 | 第39页 |
| 2.3.7 拉伸分子动力学模拟 | 第39-41页 |
| 2.3.8 恒定pH分子动力学模拟 | 第41-42页 |
| 2.3.9 MM-PBSA计算 | 第42-44页 |
| 2.3.10 主成分分析（Principle component analysis，PCA） | 第44-45页 |
| 2.3.11 协方差矩阵 | 第45-46页 |
| 2.4 计算软件 | 第46-49页 |
| 2.4.1 NAMD | 第46页 |
| 2.4.2 AMBER | 第46-47页 |
| 2.4.3 GROMACS | 第47-48页 |
| 2.4.4 CHARMM | 第48页 |
| 2.4.5 TINKER | 第48-49页 |
| 2.4.6 LAMMPS | 第49页 |
| 2.5 反应体系预处理 | 第49-55页 |
| 2.5.1 常规分子动力学模拟 | 第49-50页 |
| 2.5.2 拉伸分子动力学模拟 | 第50-51页 |
| 2.5.3 恒定pH分子动力学模拟 | 第51-55页 |
| 第3章 实验结果 | 第55-61页 |
| 3.1 光甘草定对RTTR蛋白淀粉样纤维形成的影响 | 第55-56页 |
| 3.2 光甘草定对RTTR四聚体结构稳定性的影响 | 第56-57页 |
| 3.3 光甘草定选择性地结合人血清中的TTR蛋白 | 第57页 |
| 3.4 光甘草定对人血清TTR蛋白四维结构稳定性的影响 | 第57-58页 |
| 3.5 本章小结 | 第58-61页 |
| 第4章 常规分子动力学模拟 | 第61-79页 |
| 4.1 WT TTR和V30A TTR的结构 | 第61-62页 |
| 4.2 WT TTR和V30A TTR的表面静电势 | 第62-63页 |
| 4.3 WT TTR和V30A TTR的阳离子共轭 | 第63-64页 |
| 4.4 WT TTR和V30A TTR在突变位点的氢键变化 | 第64-65页 |
| 4.5 WT TTR和V30A TTR的RMSD分析 | 第65-67页 |
| 4.6 WT TTR和V30A TTR的RMSF和B-FACTOR分析 | 第67-68页 |
| 4.7 WT TTR和V30A TTR的主链二面角波动（BACKBONEDIHEDRAL FLUCTUATIONS，BDFS）分析 | 第68页 |
| 4.8 WT TTR和V30A TTR的旋转半径RG分析 | 第68-69页 |
| 4.9 WT TTR和V30A TTR的溶剂可及化表面积SASA分析 | 第69-70页 |
| 4.10 PCA分析 | 第70-71页 |
| 4.11 协方差矩阵分析（DYNAMIC CROSS-CORRELATION MATRICES，DCCM） | 第71-73页 |
| 4.12 CΑ距离分析 | 第73页 |
| 4.13 MM-PBSA分析 | 第73-74页 |
| 4.14 GLAB与WT、V30A TTR协作方式的讨论 | 第74-77页 |
| 4.15 本章小结 | 第77-79页 |
| 第5章 恒定PH值的分子动力学模拟（CPHMD） | 第79-87页 |
| 5.1 CPHMD过程中的稳定性 | 第79-80页 |
| 5.2 WT TTR-GLAB、V30A TTR-GLAB在不同PH值下AC亚基的结合自由能 | 第80-84页 |
| 5.3 HIS88和ASP74的PKA的变化 | 第84-86页 |
| 5.4 本章小结 | 第86-87页 |
| 第6章 拉伸动力学模拟（SMD） | 第87-99页 |
| 6.1 反应通道预测 | 第87-90页 |
| 6.2 拉伸动力学模拟分析 | 第90-94页 |
| 6.2.1 拉伸动力学模拟的受力分析 | 第90-91页 |
| 6.2.2 WT TTR与配体Glab在拉伸过程中的相互作用 | 第91-92页 |
| 6.2.3 V30A TTR与配体Glab在拉伸过程中的相互作用 | 第92-94页 |
| 6.3 ABF方法计算PMF分析 | 第94-96页 |
| 6.4 MM-PBSA分析 | 第96-97页 |
| 6.5 本章小结 | 第97-99页 |
| 总结 | 第99-101页 |
| 参考文献 | 第101-115页 |
| 发表的文章 | 第115-117页 |
| 致谢 | 第117页 |
