| 摘要 | 第1-7页 |
| Abstract | 第7-11页 |
| 第一章 全基因组关联分析和外显子组测序技术在疾病基因定位中的应用 | 第11-34页 |
| 一、全基因组关联分析的理论基础 | 第11-13页 |
| 1、全基因组关联分析理论基础 | 第11-13页 |
| 2、全基因组关联分析在疾病基因定位中的应用情况 | 第13页 |
| 二、全基因组关联分析研究方法 | 第13-23页 |
| 1、影响关联信号发现的主要因素 | 第14-20页 |
| 2、扩大样本的重复(Replication)研究方法 | 第20-21页 |
| 3、精细定位与功能学分析 | 第21-23页 |
| 三、DNA pooling全基因组关联分析方法及应用 | 第23-27页 |
| 1、DNA pooling技术的产生 | 第23页 |
| 2、DNA pool构建 | 第23-25页 |
| 3、SNP分型芯片选择 | 第25-26页 |
| 4、主要应用与发展 | 第26页 |
| 5、存在的问题 | 第26-27页 |
| 6、发展方向 | 第27页 |
| 四、外显子组测序及罕见突变检测在疾病基因定位中的应用 | 第27-34页 |
| 1、GWAS研究及CDCV模型面临的挑战 | 第27-28页 |
| 2、全基因组外显子测序策略及实施方法 | 第28-30页 |
| 3、罕见突变检测及其在疾病致病因素研究中的应用 | 第30-32页 |
| 4、外显子组测序的缺陷 | 第32-34页 |
| 第二章 基于DNA pooling的全基因组关联分析鉴定中国人群高度近视易感基因 | 第34-57页 |
| —、概述 | 第34-36页 |
| 二、材料方法 | 第36-42页 |
| 1、样本收集 | 第36-37页 |
| 2、DNA提取 | 第37页 |
| 3、Tag SNP挑选 | 第37-38页 |
| 4、DNA pool构建 | 第38-40页 |
| 5、全基因组SNP分型 | 第40页 |
| 6、群体多态频率估计 | 第40页 |
| 7、候选区域tag SNP分型,DNA pool分型结果验证及阳型位点扩大样本重复 | 第40-41页 |
| 8、统计检验 | 第41-42页 |
| 三、研究结果 | 第42-51页 |
| 1、临床数据特征描述 | 第42-43页 |
| 2、MIR100HG和BLID基因区域与中国人群高度近视易感性无关 | 第43-46页 |
| 3、Pooling genotyping质量控制 | 第46-47页 |
| 4、全基因组关联分析鉴定出9个关联位点 | 第47-48页 |
| 5、个体分型验证 | 第48页 |
| 6、PDE4B是中国人群高度近视易感性的候选基因 | 第48-51页 |
| 7、扩大样本重复结果显示PDE4B存在真实关联信号 | 第51页 |
| 四、讨论 | 第51-56页 |
| 1、功能研究表明PDE4B基因表达下降促进近视形成 | 第51-54页 |
| 2、DNA pooling是有效的全基因组关联分析方法 | 第54-55页 |
| 3、扩大样本验证证实rs10889602与高度近视易感性相关 | 第55页 |
| 4、样本量及样本收集标准是导致SPH阴性结果的可能原因 | 第55页 |
| 5、rs10889602可能影响PDE4B基因不同剪切形式的表达量 | 第55-56页 |
| 五、结论 | 第56-57页 |
| 第三章 大动脉转位同卵双胞胎致病因素外显子组测序研究 | 第57-76页 |
| 一、概述 | 第57-59页 |
| 二、材料方法 | 第59-63页 |
| 1、样本收集 | 第59页 |
| 2、DNA提取 | 第59-60页 |
| 3、全基因组SNP分型 | 第60页 |
| 4、测序文库构建,外显子组捕获及SOLiD测序 | 第60-62页 |
| 5、序列对比于候选位点确定 | 第62-63页 |
| 6、候选位点验证 | 第63页 |
| 三、研究结果 | 第63-73页 |
| 1、产后诊断数据排除TTTS | 第63-64页 |
| 2、全基因组SNP分型确定为同卵双胞胎 | 第64-65页 |
| 3、外显子组捕获数据 | 第65-66页 |
| 4、序列比对结果 | 第66-68页 |
| 5、AT与UT个体不存在可验证的体细胞突变位点 | 第68-71页 |
| 6、控制动脉形成和不对称发育的NOTCH1存在严重错义突变 | 第71-73页 |
| 四、讨论 | 第73-75页 |
| 1、测序量评估及测序文库饱和度 | 第73页 |
| 2、体细胞突变与TGA发生的可能关系 | 第73-75页 |
| 3、AT与UT个体差异可能来源于NOTCH1不完全显性突变 | 第75页 |
| 五、结论 | 第75-76页 |
| 参考文献 | 第76-86页 |
| 附录 | 第86-94页 |
| 发表文章列表 | 第94-96页 |
| 致谢 | 第96页 |
