| 摘要 | 第7-11页 |
| Abstract | 第11-15页 |
| 第一章 绪论 | 第16-50页 |
| 1.1 靶蛋白 | 第16-17页 |
| 1.1.1 定义,种类和分布 | 第16页 |
| 1.1.2 靶蛋白涉及的重要生理生化过程和毒理学意义 | 第16-17页 |
| 1.2 生物靶蛋白的对映体选择性 | 第17-23页 |
| 1.2.1 经典2D-QSAR方法 | 第18-19页 |
| 1.2.2 手性分子HQSAR方法 | 第19-20页 |
| 1.2.3 手性分子拓扑指数QSAR方法 | 第20-21页 |
| 1.2.4 CoMFA方法 | 第21-23页 |
| 1.3 生物靶蛋白柔性 | 第23-27页 |
| 1.3.1 靶蛋白柔性的理论模拟 | 第24-26页 |
| 1.3.2 靶蛋白柔性的实验测定 | 第26-27页 |
| 1.4 生物过程中的多靶点效应 | 第27-28页 |
| 1.5 环境污染物与靶蛋白的相互作用研究 | 第28-31页 |
| 1.5.1 有机污染物与靶蛋白相互作用 | 第28-30页 |
| 1.5.2 重金属/臭氧与靶蛋白相互作用 | 第30页 |
| 1.5.3 基于靶蛋白特异性的生物传感器研究 | 第30-31页 |
| 1.6 本论文研究内容和意义 | 第31-34页 |
| 1.6.1 研究内容 | 第31页 |
| 1.6.2 技术路线 | 第31-33页 |
| 1.6.3 研究意义 | 第33-34页 |
| 参考文献 | 第34-50页 |
| 第二章 AChE对映体选择的理论与实验研究 | 第50-71页 |
| 2.1 引言 | 第50页 |
| 2.2 研究方法 | 第50-55页 |
| 2.2.1 模拟方法 | 第50-53页 |
| 2.2.1.1 模拟数据集 | 第50-51页 |
| 2.2.1.2 HQSAR与CoMFA分析 | 第51-52页 |
| 2.2.1.3 Surflex-Dock和AutoDock分子对接研究 | 第52-53页 |
| 2.2.1.4 基于手性构象叠合的虚拟筛选方法 | 第53页 |
| 2.2.2 AChE酶活性抑制实验 | 第53-54页 |
| 2.2.3 AChE对映体选择性的荧光特征测定 | 第54-55页 |
| 2.2.4 数据和统计分析 | 第55页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第55-65页 |
| 2.3.1 基于配体的手性有机磷3D-QSAR研究 | 第55-57页 |
| 2.3.2 人类AChE活性位点微观特征模拟 | 第57-59页 |
| 2.3.3 有机磷农药对映体特异性的定性和定量研究 | 第59-61页 |
| 2.3.4 有机磷抑制剂提问结构构建与虚拟筛选 | 第61-63页 |
| 2.3.5 AChE酶活抑制实验 | 第63-64页 |
| 2.3.6 苯硫磷的对映体特异性研究 | 第64-65页 |
| 2.4 本章小结 | 第65-67页 |
| 参考文献 | 第67-71页 |
| 第三章 典型化学品多靶点效应的分子模拟研究 | 第71-102页 |
| 3.1 多氯联苯非单调剂量响应关系的QSAR研究 | 第71-81页 |
| 3.1.1 引言 | 第71-72页 |
| 3.1.2 研究方法 | 第72-73页 |
| 3.1.2.1 模拟数据集 | 第72页 |
| 3.1.2.2 受体结构准备 | 第72-73页 |
| 3.1.2.3 结构描述符的计算 | 第73页 |
| 3.1.2.4 蒙特卡洛模拟 | 第73页 |
| 3.1.3 模拟结果与讨论 | 第73-81页 |
| 3.1.3.1 决定性生物活性指标的确定 | 第73-74页 |
| 3.1.3.2 AhR相似蛋白的选择 | 第74-76页 |
| 3.1.3.3 不同类型PCBs化合物的结合模式识别 | 第76-79页 |
| 3.1.3.4 PCBs诱导EROD活性的QSAR分析及机制探讨 | 第79-81页 |
| 3.2 羟基化多溴二苯醚多靶点效应的理论模拟研究 | 第81-90页 |
| 3.2.1 引言 | 第81-82页 |
| 3.2.2 研究方法 | 第82-83页 |
| 3.2.2.1 模拟数据集 | 第82页 |
| 3.2.2.2 受体结构准备 | 第82-83页 |
| 3.2.3 结果与讨论 | 第83-90页 |
| 3.2.3.1 OH-PBDEs的分子叠合与3D-QSAR研究 | 第83-86页 |
| 3.2.3.2 OH-PBDEs与TBG和TTR作用的CoMSIA分析 | 第86-87页 |
| 3.2.3.3 OH-PBDEs与TBG和TTR的分子对接 | 第87-90页 |
| 3.3 人参皂苷多靶点效应的理论模拟研究 | 第90-95页 |
| 3.3.1 引言 | 第90-91页 |
| 3.3.2 研究方法 | 第91-93页 |
| 3.3.2.1 模拟数据集 | 第91-92页 |
| 3.3.2.2 受体结构准备 | 第92-93页 |
| 3.3.3 结果与讨论 | 第93-95页 |
| 3.3.3.1 人参皂苷与VEGFR的分子对接研究 | 第93-94页 |
| 3.3.3.2 人参皂苷与ER的分子对接研究 | 第94-95页 |
| 3.4 本章小结 | 第95-97页 |
| 参考文献 | 第97-102页 |
| 第四章 典型生物靶蛋白诱导契合效应的理论与实验研究 | 第102-138页 |
| 4.1 Arg394引发的口袋可塑性对雌激素受体Alphaq亚型的调节 | 第102-112页 |
| 4.1.1 引言 | 第102-104页 |
| 4.1.2 研究方法 | 第104-105页 |
| 4.1.2.1 模拟方法 | 第104页 |
| 4.1.2.2 活性数据 | 第104页 |
| 4.1.2.3 数据和统计分析 | 第104-105页 |
| 4.1.3 结果与讨论 | 第105-112页 |
| 4.1.3.1 人类ER活性位点的分子模拟研究 | 第105-106页 |
| 4.1.3.2 雌二醇衍生物与人类ER的结合模式 | 第106-107页 |
| 4.1.3.3 Arg394在ER柔性结合中的作用 | 第107-109页 |
| 4.1.3.4 重组酵母法测定雌二醇衍生物的β-半乳糖苷酶活性 | 第109-112页 |
| 4.2 蛋白柔性对黄酮物质醛糖还原酶抑制活性影响的理论研究 | 第112-126页 |
| 4.2.1 引言 | 第112-114页 |
| 4.2.2 研究方法 | 第114-116页 |
| 4.2.2.1 基于配体的分子相似性分析 | 第114页 |
| 4.2.2.2 分子对接与分子动力学模拟 | 第114-115页 |
| 4.2.2.3 CoMFA和CoMSIA分析 | 第115-116页 |
| 4.2.3 结果与讨论 | 第116-126页 |
| 4.2.3.1 类黄酮物质的分子相似性研究 | 第116-117页 |
| 4.2.3.2 醛糖还原酶活性位点的蛋白柔性特征 | 第117-118页 |
| 4.2.3.3 不同类型类黄酮物质的结合模式研究 | 第118-121页 |
| 4.2.3.4 基于模式识别的3D-QSAR研究 | 第121-126页 |
| 4.3 雌激素受体LBD区柔性对人参皂苷激动/拮抗效应的影响 | 第126-131页 |
| 4.3.1 引言 | 第126-127页 |
| 4.3.2 研究方法 | 第127页 |
| 4.3.3 结果与讨论 | 第127-131页 |
| 4.3.3.1 人参皂苷与不同类型ER的分子对接研究 | 第127-129页 |
| 4.3.3.2 两种共激活因子与激动型ER的蛋白-蛋白对接研究 | 第129-130页 |
| 4.3.3.3 人参皂苷代谢产物的ER激动/拮抗效应模拟研究 | 第130-131页 |
| 4.4 本章小结 | 第131-133页 |
| 参考文献 | 第133-138页 |
| 第五章 结论、创新点与展望 | 第138-141页 |
| 5.1 本论文研究的主要结论 | 第138-139页 |
| 5.2 创新点 | 第139-140页 |
| 5.3 研究展望 | 第140-141页 |
| 附录 | 第141-144页 |
| 攻读博士期间主要成果 | 第141-143页 |
| 20种氨基酸缩写表 | 第143-144页 |
| 致谢 | 第144-145页 |
