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EGFRvⅢ靶向单克隆抗体CH12致食蟹猴特异性血小板减少的分子机制研究

摘要第4-6页
Abstract第6-7页
第1章 引言第11-25页
    1.1 研究背景第11-23页
        1.1.1 EGFRvⅢ及EGFRvⅢ靶向单克隆抗体CH12第11-12页
        1.1.2 单克隆抗体药物临床前安全性评价的难点与挑战第12-14页
        1.1.3 血小板减少症第14-23页
    1.2 研究目的及意义第23-25页
第2章 CH12致食蟹猴特异性血小板减少症的发现第25-51页
    2.1 实验材料第25-26页
        2.1.1 实验动物第25页
        2.1.2 试剂及试剂盒第25页
        2.1.3 缓冲液第25页
        2.1.4 抗体第25-26页
        2.1.5 主要使用仪器第26页
    2.2 实验方法第26-35页
        2.2.1 食蟹猴单次静脉输注CH12毒性试验第26-27页
        2.2.2 食蟹猴重复静脉输注CH12毒性试验第27页
        2.2.3 SD大鼠单次静脉输注CH12毒性试验第27-28页
        2.2.4 SD大鼠重复静脉输注CH12毒性试验第28页
        2.2.5 临床观察及给药部位刺激性第28-29页
        2.2.6 安全药理第29页
        2.2.7 临床病理第29-31页
        2.2.8 毒代动力学检测第31-32页
        2.2.9 抗药抗体检测第32页
        2.2.10 病理第32-33页
        2.2.11 骨髓涂片第33页
        2.2.12 组织交叉反应第33-35页
        2.2.13 统计学分析第35页
    2.3 实验结果第35-47页
        2.3.1 食蟹猴静脉单次输注CH12导致急性血小板减少症第35-39页
        2.3.2 食蟹猴静脉重复输注CH12导致血小板减少症第39-45页
        2.3.3 CH12单次及重复静脉给予大鼠后无不良反应第45-46页
        2.3.4 CH12诱发的食蟹猴血小板减少症为脱靶毒性第46-47页
    2.4 讨论第47-50页
    2.5 结论第50-51页
第3章 CH12致食蟹猴特异性血小板减少症的毒性分子机制第51-83页
    3.1 实验材料第51-53页
        3.1.1 实验动物第51页
        3.1.2 主要试剂及试剂盒第51页
        3.1.3 缓冲液第51-52页
        3.1.4 抗体第52页
        3.1.5 使用仪器第52-53页
    3.2 实验方法第53-59页
        3.2.1 制备富血小板血浆及洗涤血小板第53页
        3.2.2 体外检测CH12与血小板的结合第53页
        3.2.3 体外检测血小板活化第53-54页
        3.2.4 体外考察CH12与血小板的结合部位第54-56页
        3.2.5 食蟹猴第二次单次静脉输注CH12毒性试验第56页
        3.2.6 食蟹猴给予CH12后检测血小板结合及活化第56-57页
        3.2.7 免疫组化实验第57页
        3.2.8 基于TMT标签的蛋白质组学第57-58页
        3.2.9 阻断血小板膜受体第58页
        3.2.10 构建αⅡbβ3的3D分子模型第58-59页
        3.2.11 多重序列对比第59页
        3.2.12 统计学分析第59页
    3.3 实验结果第59-76页
        3.3.1 CH12能够与食蟹猴血小板结合并导致其活化第59-61页
        3.3.2 CH12不与人血小板结合也不能使其活化第61-62页
        3.3.3 CH12与食蟹猴血小板的结合依赖于其F(αb')_2结构第62-65页
        3.3.4 体内验证CH12与血小板的相互作用第65-68页
        3.3.5 CH12诱导的食蟹猴血小板减少与年龄相关第68-69页
        3.3.6 CH12通过整合素αⅡbβ3与食蟹猴血小板结合第69-71页
        3.3.7 食蟹猴与人及大鼠的αⅡbβ3存在种属差异第71-76页
    3.4 讨论第76-82页
    3.5 结论第82-83页
第4章 结论与展望第83-85页
    4.1 结论第83页
    4.2 展望第83-85页
参考文献第85-95页
附录1 缩略词第95-97页
附录2 图表第97-99页
致谢第99-101页
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果第101页

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