| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 第1章 引言 | 第11-25页 |
| 1.1 研究背景 | 第11-23页 |
| 1.1.1 EGFRvⅢ及EGFRvⅢ靶向单克隆抗体CH12 | 第11-12页 |
| 1.1.2 单克隆抗体药物临床前安全性评价的难点与挑战 | 第12-14页 |
| 1.1.3 血小板减少症 | 第14-23页 |
| 1.2 研究目的及意义 | 第23-25页 |
| 第2章 CH12致食蟹猴特异性血小板减少症的发现 | 第25-51页 |
| 2.1 实验材料 | 第25-26页 |
| 2.1.1 实验动物 | 第25页 |
| 2.1.2 试剂及试剂盒 | 第25页 |
| 2.1.3 缓冲液 | 第25页 |
| 2.1.4 抗体 | 第25-26页 |
| 2.1.5 主要使用仪器 | 第26页 |
| 2.2 实验方法 | 第26-35页 |
| 2.2.1 食蟹猴单次静脉输注CH12毒性试验 | 第26-27页 |
| 2.2.2 食蟹猴重复静脉输注CH12毒性试验 | 第27页 |
| 2.2.3 SD大鼠单次静脉输注CH12毒性试验 | 第27-28页 |
| 2.2.4 SD大鼠重复静脉输注CH12毒性试验 | 第28页 |
| 2.2.5 临床观察及给药部位刺激性 | 第28-29页 |
| 2.2.6 安全药理 | 第29页 |
| 2.2.7 临床病理 | 第29-31页 |
| 2.2.8 毒代动力学检测 | 第31-32页 |
| 2.2.9 抗药抗体检测 | 第32页 |
| 2.2.10 病理 | 第32-33页 |
| 2.2.11 骨髓涂片 | 第33页 |
| 2.2.12 组织交叉反应 | 第33-35页 |
| 2.2.13 统计学分析 | 第35页 |
| 2.3 实验结果 | 第35-47页 |
| 2.3.1 食蟹猴静脉单次输注CH12导致急性血小板减少症 | 第35-39页 |
| 2.3.2 食蟹猴静脉重复输注CH12导致血小板减少症 | 第39-45页 |
| 2.3.3 CH12单次及重复静脉给予大鼠后无不良反应 | 第45-46页 |
| 2.3.4 CH12诱发的食蟹猴血小板减少症为脱靶毒性 | 第46-47页 |
| 2.4 讨论 | 第47-50页 |
| 2.5 结论 | 第50-51页 |
| 第3章 CH12致食蟹猴特异性血小板减少症的毒性分子机制 | 第51-83页 |
| 3.1 实验材料 | 第51-53页 |
| 3.1.1 实验动物 | 第51页 |
| 3.1.2 主要试剂及试剂盒 | 第51页 |
| 3.1.3 缓冲液 | 第51-52页 |
| 3.1.4 抗体 | 第52页 |
| 3.1.5 使用仪器 | 第52-53页 |
| 3.2 实验方法 | 第53-59页 |
| 3.2.1 制备富血小板血浆及洗涤血小板 | 第53页 |
| 3.2.2 体外检测CH12与血小板的结合 | 第53页 |
| 3.2.3 体外检测血小板活化 | 第53-54页 |
| 3.2.4 体外考察CH12与血小板的结合部位 | 第54-56页 |
| 3.2.5 食蟹猴第二次单次静脉输注CH12毒性试验 | 第56页 |
| 3.2.6 食蟹猴给予CH12后检测血小板结合及活化 | 第56-57页 |
| 3.2.7 免疫组化实验 | 第57页 |
| 3.2.8 基于TMT标签的蛋白质组学 | 第57-58页 |
| 3.2.9 阻断血小板膜受体 | 第58页 |
| 3.2.10 构建αⅡbβ3的3D分子模型 | 第58-59页 |
| 3.2.11 多重序列对比 | 第59页 |
| 3.2.12 统计学分析 | 第59页 |
| 3.3 实验结果 | 第59-76页 |
| 3.3.1 CH12能够与食蟹猴血小板结合并导致其活化 | 第59-61页 |
| 3.3.2 CH12不与人血小板结合也不能使其活化 | 第61-62页 |
| 3.3.3 CH12与食蟹猴血小板的结合依赖于其F(αb')_2结构 | 第62-65页 |
| 3.3.4 体内验证CH12与血小板的相互作用 | 第65-68页 |
| 3.3.5 CH12诱导的食蟹猴血小板减少与年龄相关 | 第68-69页 |
| 3.3.6 CH12通过整合素αⅡbβ3与食蟹猴血小板结合 | 第69-71页 |
| 3.3.7 食蟹猴与人及大鼠的αⅡbβ3存在种属差异 | 第71-76页 |
| 3.4 讨论 | 第76-82页 |
| 3.5 结论 | 第82-83页 |
| 第4章 结论与展望 | 第83-85页 |
| 4.1 结论 | 第83页 |
| 4.2 展望 | 第83-85页 |
| 参考文献 | 第85-95页 |
| 附录1 缩略词 | 第95-97页 |
| 附录2 图表 | 第97-99页 |
| 致谢 | 第99-101页 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 | 第101页 |
