| 致谢 | 第4-5页 |
| 中文摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 英文缩略词表 | 第9-13页 |
| 1 绪论 | 第13-22页 |
| 1.1 Nek2的结构与功能 | 第13-14页 |
| 1.1.1 Nek2的结构 | 第13页 |
| 1.1.2 Nek2的功能 | 第13-14页 |
| 1.2 Nek2与癌症的关系 | 第14-17页 |
| 1.2.1 Nek2过度表达与肿瘤发生发展相关 | 第14-15页 |
| 1.2.2 Nek2与肿瘤耐药性 | 第15-16页 |
| 1.2.3 Nek2与肿瘤预后 | 第16-17页 |
| 1.3 Nek2抑制剂研究现状 | 第17-20页 |
| 1.3.1 Nek2可逆性抑制剂 | 第17-19页 |
| 1.3.2 Hec1/Nek2抑制剂 | 第19-20页 |
| 1.3.3 Nek2不可逆抑制剂 | 第20页 |
| 1.4 计算机辅助药物设计概论 | 第20-22页 |
| 2 Nek2蛋白激酶与氨基吡嗪类抑制剂的相互作用研究 | 第22-45页 |
| 2.1 背景 | 第22-26页 |
| 2.2 材料与方法 | 第26-29页 |
| 2.2.1 蛋白和配体的构象准备 | 第26页 |
| 2.2.2 使用分子动力学模拟生成代表性蛋白质构象 | 第26-27页 |
| 2.2.3 RRD刚性受体对接 | 第27页 |
| 2.2.4 IFD柔性对接 | 第27-28页 |
| 2.2.5 结合自由能计算和自由能分解 | 第28-29页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第29-43页 |
| 2.3.1 两种对接方法的准确性 | 第29-33页 |
| 2.3.2 通过组合对接考虑蛋白质柔性 | 第33-36页 |
| 2.3.3 Nek2和抑制剂之间相互作用的分析 | 第36-41页 |
| 2.3.4 Nek2氨基吡嗪类抑制剂的理性药物设计 | 第41-43页 |
| 2.4 本章小结 | 第43-45页 |
| 3 Nek2激酶苯并咪唑类抑制剂的选择性机制研究 | 第45-62页 |
| 3.1 背景 | 第45-46页 |
| 3.2 材料与方法 | 第46-52页 |
| 3.2.1 结构准备与常规分子动力学 | 第46-47页 |
| 3.2.2 MM/GBSA结合自由能计算 | 第47-48页 |
| 3.2.3 伞形采样模拟 | 第48-52页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第52-60页 |
| 3.3.1 两种计算方法预测的小分子的选择性 | 第52-54页 |
| 3.3.2 小分子脱离不同蛋白活性口袋的细节 | 第54-60页 |
| 3.4 本章小结 | 第60-62页 |
| 参考文献 | 第62-71页 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 | 第71页 |
