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人源生长抑素Ⅱ型受体(SSTR2)的结构生物学研究

摘要第4-5页
abstract第5-6页
第1章 引言第12-35页
    1.1 G蛋白偶联受体(GPCR)概述第12-24页
        1.1.1 GPCR的分类第13页
        1.1.2 GPCR信号通路介绍第13-15页
        1.1.3 GPCR是重要的药物作用靶标第15-17页
        1.1.4 GPCR结构生物学研究现状第17-23页
        1.1.5 基于GPCR结构的药物设计第23-24页
    1.2 生长抑素Ⅱ型受体(SSTR2)简介第24-29页
        1.2.1 SSTR蛋白的发现和分类第24-25页
        1.2.2 SSTR蛋白在体内的分布及信号通路介绍第25-26页
        1.2.3 靶向SSTR蛋白的药物研发现状第26-29页
    1.3 结构生物学研究方法简介第29-34页
        1.3.1 X射线衍射法解析蛋白质结构第29-31页
        1.3.2 NMR法研究蛋白质结构第31-32页
        1.3.3 冷冻电镜(Cryo-EM)法解析蛋白质结构第32-34页
    1.4 本文的研究内容、目的、意义以及创新点第34-35页
第2章 SSTR2蛋白的表达与纯化第35-54页
    2.1 材料与仪器第35-36页
        2.1.1 实验试剂和耗材第35-36页
        2.1.2 实验仪器第36页
    2.2 实验方法与流程第36-44页
        2.2.1 表达载体的构建第36-40页
        2.2.2 杆状病毒-昆虫细胞表达系统第40-41页
        2.2.3 SSTR2蛋白的小量纯化第41-44页
    2.3 表达纯化结果与讨论第44-54页
        2.3.1 SSTR2蛋白表达载体的构建与优化第44-45页
        2.3.2 SSTR2蛋白的小量纯化第45-50页
        2.3.3 SSTR2蛋白的配体筛选第50-54页
第3章 SSTR2蛋白与配体复合物晶体的生长与结构解析第54-69页
    3.1 材料与仪器第54-55页
    3.2 实验方法与流程第55-59页
        3.2.1 SSTR2蛋白的大量纯化第55-56页
        3.2.2 蛋白结晶方法简介第56-58页
        3.2.3荧光淬灭恢复(FRAP)实验第58页
        3.2.4 数据收集和结构解析方法第58-59页
    3.3 结果与讨论第59-69页
        3.3.1 SSTR2蛋白与配体复合物的大量纯化第59-60页
        3.3.2 SSTR2蛋白与CYN-154806复合物晶体的生长与优化第60-64页
        3.3.3 SSTR2蛋白与L-054,522复合物晶体的生长与优化第64-66页
        3.3.4 晶体衍射数据的收集与处理第66-69页
第4章 SSTR2蛋白与配体复合物晶体结构的分析第69-84页
    4.1 材料与方法第69-70页
        4.1.1 材料、试剂与仪器第69页
        4.1.2 cAMP检测(cAMP Assay)第69页
        4.1.3配体结合实验第69-70页
    4.2 SSTR2蛋白与拮抗剂CYN-154806复合物的结构分析第70-72页
        4.2.1 SSTR2与CYN-154806复合物晶体结构概览第70-71页
        4.2.2 CYN-154806的结合口袋分析第71-72页
    4.3 SSTR2蛋白与激动剂L-054,522复合物的结构分析第72-84页
        4.3.1 SSTR2与L-054,522复合物晶体结构概览第72-73页
        4.3.2 SSTR2与L-054,522复合物晶体结构的构象第73-74页
        4.3.3 SSTR2晶体结构中关键“motif”构象分析第74-75页
        4.3.4 L-054,522的结合口袋分析第75-77页
        4.3.5 N125~(3.35)在SSTR2蛋白激活过程中的作用第77-81页
        4.3.6 D89~(2.50)N突变对SSTR2蛋白的影响第81-84页
第5章 结论与讨论第84-88页
    5.1 研究总结第84-85页
    5.2 待解决的问题第85-86页
        5.2.1 SSTR2与其天然配体间的结合模式第85页
        5.2.2 SSTR2的活性构象第85-86页
        5.2.3 SSTR2配体的选择性问题第86页
    5.3 前景与展望第86-88页
第6章 博士期间其他工作第88-100页
    6.1 总论第88页
    6.2 神经激肽I型受体(NK1R)概述第88-89页
    6.3 神经激肽I型受体(NK1R)结构生物学研究意义第89页
    6.4 神经激肽I型受体(NK1R)的表达纯化以及预结晶第89-99页
        6.4.1 材料与仪器第89页
        6.4.2 实验方法与流程第89-92页
        6.4.3 实验结果第92-99页
    6.5 讨论第99-100页
参考文献第100-112页
附录1-人源SSTR2的基因和氨基酸序列第112-113页
附录2-人源NK1R的基因和氨基酸序列第113-114页
附录3-主要符号对照表第114-115页
致谢第115-118页
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文和研究成果第118页

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