| 中文摘要 | 第1-6页 |
| Abstract | 第6-12页 |
| 第一章 分子模拟方法在HCV重要靶标结构和功能研究中的应用进展 | 第12-43页 |
| ·HCV流行病学及生命周期 | 第12-14页 |
| ·HCV侵入及脱壳 | 第12-13页 |
| ·HCV RNA翻译 | 第13页 |
| ·HCV RNA复制 | 第13-14页 |
| ·HCV组装与释放 | 第14页 |
| ·抗HCV新药研发的重要靶标及其相关药物研究进展 | 第14-26页 |
| ·NS3/4A蛋白酶及其抑制剂研究进展 | 第15-17页 |
| ·NS3解旋酶及其抑制剂研究进展 | 第17-18页 |
| ·NS5A及其抑制剂研究进展 | 第18-21页 |
| ·HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶及其抑制剂研究进展 | 第21-25页 |
| ·p7及其抑制剂研究进展 | 第25-26页 |
| ·分子模拟方法在HCV相关靶标中的研究进展 | 第26-29页 |
| ·分子模拟方法在HCV相关靶标与抑制剂作用机制研究中的应用 | 第26-27页 |
| ·分子模拟方法在HCV耐药机制中的应用 | 第27-28页 |
| ·分子模拟方法在探索HCV相关靶标功能中的应用 | 第28-29页 |
| ·分子模拟方法简介 | 第29-33页 |
| ·自适应偏置力模拟 | 第29-30页 |
| ·拉伸分子动力学模拟 | 第30-31页 |
| ·Metadynamics模拟 | 第31-33页 |
| ·论文的选题思路和解决方案 | 第33页 |
| 参考文献 | 第33-43页 |
| 第二章 HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶突变对其抑制剂BMS-791325耐药机制的分子模拟研究 | 第43-59页 |
| ·研究背景 | 第43-44页 |
| ·模型与方法 | 第44-46页 |
| ·体系搭建 | 第44页 |
| ·分子动力学模拟 | 第44-45页 |
| ·结合自由能计算 | 第45-46页 |
| ·氨基酸残基能量分解 | 第46页 |
| ·自适应偏置力模拟 | 第46页 |
| ·结果与讨论 | 第46-55页 |
| ·模拟体系的平衡 | 第46-47页 |
| ·BMS-791325与野生型NS5B的结合与解离机制 | 第47-51页 |
| ·突变型NS5B对BMS-791325耐药机制 | 第51-55页 |
| ·结论 | 第55页 |
| 参考文献 | 第55-59页 |
| 第三章 HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶与其底物UTP、抑制剂GS-461203结合与解离机制的分子模拟研究 | 第59-76页 |
| ·背景简介 | 第59-60页 |
| ·实验材料与方法 | 第60-62页 |
| ·模拟体系的构建 | 第60-61页 |
| ·分子动力学模拟 | 第61页 |
| ·热力学分析 | 第61页 |
| ·随机加速分子动力学模拟 | 第61-62页 |
| ·拉伸分子动力学模拟和平均力势构建 | 第62页 |
| ·结果与讨论 | 第62-72页 |
| ·分子动力学模拟的平衡监测 | 第62-63页 |
| ·天然底物UTP在野生型NS5B-RNA中结合与解离机制 | 第63-68页 |
| ·在野生型NS5B-RNA中GS-461203与UTP的竞争机制 | 第68-70页 |
| ·NS5B S282T突变导致结合亲和力减弱的机制 | 第70-72页 |
| ·结论 | 第72-73页 |
| 参考文献 | 第73-76页 |
| 第四 章HCV NS3解 旋酶与其吲哚环类抑制剂相互作用的Metadynamics模拟研究 | 第76-89页 |
| ·研究背景 | 第76-77页 |
| ·计算方法和模拟体系 | 第77-79页 |
| ·体系的搭建及传统分子动力学模拟 | 第77-78页 |
| ·反应坐标的定义 | 第78-79页 |
| ·Metadynamics模拟 | 第79页 |
| ·结果与讨论 | 第79-85页 |
| ·抑制剂1与NS3解旋酶的解离机制 | 第79-81页 |
| ·抑制剂2与NS3解旋酶的解离机制 | 第81-83页 |
| ·抑制剂3与NS3解旋酶的解离机制 | 第83-84页 |
| ·NS3解旋酶吲哚环类抑制剂的解离特点 | 第84-85页 |
| ·结论 | 第85-86页 |
| 参考文献 | 第86-89页 |
| 第五章 HCV NS3/4A蛋白酶突变对其抑制剂BMS-650032产生耐药机制的分子动力学模拟和Metadynamics模拟研究 | 第89-106页 |
| ·选题背景 | 第89-90页 |
| ·理论与方法 | 第90-92页 |
| ·模拟结构的搭建 | 第90页 |
| ·分子动力学模拟 | 第90-91页 |
| ·MM-GBSA计算结合自由能 | 第91页 |
| ·Metadynamics模拟 | 第91-92页 |
| ·结果与讨论 | 第92-101页 |
| ·BMS-650032与野生型NS3/4A结合和解离机制 | 第92-96页 |
| ·突变型NS3/4A对BMS-650032的耐药机制 | 第96-101页 |
| ·结论 | 第101-102页 |
| 参考文献 | 第102-106页 |
| 第六章 结论和展望 | 第106-108页 |
| 附录 | 第108-113页 |
| 在学期间的研究成果 | 第113-114页 |
| 致谢 | 第114页 |
