| 摘要 | 第3-5页 |
| ABSTRACT | 第5-7页 |
| 第一章 前言 | 第11-21页 |
| 1.1 研究背景 | 第11-13页 |
| 1.2 酪氨酸激酶研究概述 | 第13-20页 |
| 1.2.1 BRAF研究概述 | 第13-16页 |
| 1.2.2 VEGFR-2研究概述 | 第16-18页 |
| 1.2.3 BRAF~(V600E)/VEGFR-2双靶点抑制剂的研究进展 | 第18-20页 |
| 1.3 研究思路 | 第20-21页 |
| 第二章 BRAF~(V600E)/VEGFR-2双重抑制剂的设计、合成 | 第21-60页 |
| 2.1 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的设计 | 第21-23页 |
| 2.2 1H吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成路线 | 第23-25页 |
| 2.3 实验部分 | 第25-60页 |
| 2.3.1 试剂与仪器 | 第25页 |
| 2.3.2 5-[(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基)-4-氧基]-1H-苯并[d]咪唑化合物的合成 | 第25-55页 |
| 2.3.3 5-[(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基)-4-氧基]-苯并[d]噁唑化合物的合成 | 第55-60页 |
| 第三章 目标化合物生物活性评价 | 第60-71页 |
| 3.1 实验部分 | 第60-63页 |
| 3.1.1 材料、试剂与仪器 | 第60-61页 |
| 3.1.2 目标化合物对激酶抑制活性的测定 | 第61-62页 |
| 3.1.3 目标化合物抗细胞增殖活性的测定 | 第62-63页 |
| 3.2 实验结果与分析 | 第63-69页 |
| 3.2.1 目标化合物对BRAF~(V600E)和VEGFR-2激酶活性的评价 | 第63-66页 |
| 3.2.2 目标化合物抗细胞增殖活性的评价 | 第66-68页 |
| 3.2.3 化合物8u激酶选择性测试 | 第68-69页 |
| 3.3 初步构效关系总结 | 第69-71页 |
| 第四章 化合物8u对细胞迁移和细胞周期分布的影响 | 第71-80页 |
| 4.1 实验部分 | 第71-73页 |
| 4.1.1 主要实验材料 | 第71页 |
| 4.1.2 主要仪器 | 第71-72页 |
| 4.1.3 实验方法 | 第72-73页 |
| 4.2 实验结果与分析 | 第73-80页 |
| 4.2.1 化合物8u对细胞迁移的影响 | 第73-76页 |
| 4.2.2 化合物8u对细胞周期分布的影响 | 第76-80页 |
| 第五章 化合物8u与蛋白复合物的分子动力学模拟 | 第80-89页 |
| 5.1 实验部分 | 第80-83页 |
| 5.1.1 实验材料和仪器 | 第80页 |
| 5.1.2 分子对接 | 第80-81页 |
| 5.1.3 分子动力学模拟 | 第81-83页 |
| 5.2 实验结果与分析 | 第83-89页 |
| 5.2.1 分子动力学模拟的稳定性 | 第83-84页 |
| 5.2.2 氢键分析 | 第84-86页 |
| 5.2.3 MM-PBSA和MM-GBSA结合自由能计算 | 第86-89页 |
| 讨论 | 第89-92页 |
| 结论 | 第92-93页 |
| 参考文献 | 第93-99页 |
| 缩写词列表 | 第99-101页 |
| 附图 | 第101-118页 |
| 成果 | 第118-119页 |
| 致谢 | 第119-120页 |
