| 中文摘要 | 第1-17页 |
| ABSTRACT | 第17-20页 |
| 前言 | 第20-32页 |
| 一、肺部给药 | 第20-25页 |
| 1.吸入治疗的起源 | 第20页 |
| 2.肺部吸入剂 | 第20-23页 |
| ·雾化吸入剂(喷雾剂,NEB) | 第20-21页 |
| ·定量吸入剂(气雾剂,MDI or pMDI) | 第21-22页 |
| ·干粉吸入剂(粉雾剂,DPI) | 第22-23页 |
| 3.呼吸道的生理特征 | 第23-24页 |
| 4.肺部潜在的感染部位 | 第24-25页 |
| 二、模型药物的确定 | 第25-29页 |
| 1.阿奇霉素简介 | 第25页 |
| 2.模型药物确定的出发点 | 第25-29页 |
| 三、本课题的研究方案 | 第29-31页 |
| 参考文献 | 第31-32页 |
| 第一章 阿奇霉素肺部吸入粉雾剂质量评价体系的建立 | 第32-46页 |
| 一、仪器与材料 | 第32页 |
| 1.仪器 | 第32页 |
| 2.材料 | 第32页 |
| 二、实验方法与结果 | 第32-40页 |
| 1.阿奇霉素体外HPLC分析方法的建立 | 第32-36页 |
| ·试液的配制 | 第33页 |
| ·阿奇霉素紫外吸收波长的确定 | 第33页 |
| ·色谱方法系统适用性研究 | 第33-36页 |
| ·色谱条件 | 第33页 |
| ·方法的专属性 | 第33-34页 |
| ·标准曲线 | 第34页 |
| ·检测限与定量限(LLOD &LLOQ) | 第34-35页 |
| ·精密度 | 第35页 |
| ·重现性 | 第35页 |
| ·回收率 | 第35-36页 |
| ·含量测定方法 | 第36页 |
| 2. 阿奇霉素体外紫外分光光度(UV)法(硫酸显色法)的建立 | 第36-37页 |
| ·检测波长的确定 | 第36-37页 |
| ·硫酸浓度的选择 | 第37页 |
| ·反应时间的考察 | 第37页 |
| ·硫酸显色法 | 第37页 |
| ·线性关系的考察 | 第37页 |
| ·稳定性实验 | 第37页 |
| 3.阿奇霉素干粉吸入剂评价指标的建立 | 第37-40页 |
| ·粉雾剂相关的理化性质指标 | 第37-39页 |
| ·引湿性(hygroscopicity) | 第37-38页 |
| ·粉末形态(powder morphology) | 第38页 |
| ·密度与压缩度(density and compressibility) | 第38页 |
| ·粒径及其分布(particle size and distribution) | 第38-39页 |
| ·休止角(angle of repose) | 第39页 |
| ·水分含量(moisture content) | 第39页 |
| ·粉雾剂吸入性能评价指标 | 第39-40页 |
| ·雾化特性(aerosolisation property) | 第39页 |
| ·排空率(emitted dose) | 第39-40页 |
| ·体外沉积率 | 第40页 |
| 三、讨论 | 第40-43页 |
| 1.阿奇霉素体外分析方法 | 第40-41页 |
| 2.与粉雾剂相关的理化性质指标 | 第41-42页 |
| 3.粉雾剂吸入模拟试验评价指标 | 第42-43页 |
| 四、本章小结 | 第43-45页 |
| 参考文献 | 第45-46页 |
| 第二章 阿奇霉素的稳定性研究 | 第46-60页 |
| 一、仪器与材料 | 第46页 |
| 1.仪器 | 第46页 |
| 2.材料 | 第46页 |
| 二、实验方法与结果 | 第46-55页 |
| 1.阿奇霉素的溶液稳定性 | 第47-51页 |
| ·不同pH缓冲溶液的影响 | 第47页 |
| ·不同缓冲盐种类及浓度的影响 | 第47-48页 |
| ·不同离子强度及EDTA的影响 | 第48-49页 |
| ·不同的药物浓度及温度的影响 | 第49页 |
| ·主要降解产物的结构确证 | 第49-51页 |
| 2.阿奇霉素在支气管肺泡灌洗液中的稳定性 | 第51-52页 |
| ·支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)的制备 | 第51-52页 |
| ·术前准备与气管插管 | 第51页 |
| ·支气管肺泡灌洗(Bronchoalveolar lavage,BAL) | 第51页 |
| ·灌洗样品处理 | 第51-52页 |
| ·阿奇霉素在BALF中的稳定性 | 第52页 |
| 3. 阿奇霉素在肺组织匀浆液中的稳定性 | 第52-53页 |
| ·肺组织pH的测定 | 第53页 |
| ·肺组织匀浆液的制备 | 第53页 |
| ·阿奇霉素在肺组织匀浆液中的稳定性 | 第53页 |
| 4. 阿奇霉素在人工肺液中的稳定性 | 第53-55页 |
| ·人工肺液(Simulated Lung Fluid,SLF)的配制 | 第53-54页 |
| ·阿奇霉素在SLF中的稳定性 | 第54-55页 |
| 5. 阿奇霉素在灌注液中的稳定性 | 第55页 |
| ·灌注液的配制 | 第55页 |
| ·阿奇霉素在Ringer及ACD中的稳定性 | 第55页 |
| 三、讨论 | 第55-56页 |
| 1.阿奇霉素喷干溶液pH的选择 | 第55-56页 |
| 2.支气管肺泡灌洗技术(BAL) | 第56页 |
| 3.人工肺液(SLF) | 第56页 |
| 四、本章小结 | 第56-58页 |
| 参考文献 | 第58-60页 |
| 第三章 阿奇霉素肺部吸入粉雾剂的制备与评价 | 第60-108页 |
| 第一部分 阿奇霉素普通肺部吸入粉雾剂的制备与评价 | 第61-89页 |
| 一、仪器与材料 | 第61页 |
| 1.仪器 | 第61页 |
| 2.材料 | 第61页 |
| 二、实验方法与结果 | 第61-86页 |
| 1.处方筛选 | 第61-67页 |
| ·制备工艺 | 第61-62页 |
| ·糖及糖醇类载体的选择 | 第62-63页 |
| ·氨基酸类载体的选择 | 第63-65页 |
| ·F68的选择 | 第65页 |
| ·pH调节剂的选择 | 第65-67页 |
| 2.星点设计-效应面法优化处方 | 第67-75页 |
| ·因素和水平 | 第67-68页 |
| ·模型拟合 | 第68-71页 |
| ·效应面分析 | 第71-73页 |
| ·处方的优化及验证 | 第73-75页 |
| 3.制备工艺的优化 | 第75-78页 |
| ·溶液浓度的选择 | 第75-76页 |
| ·喷雾干燥工艺的优化 | 第76-78页 |
| ·正交实验设计 | 第76页 |
| ·考察指标的测定 | 第76-77页 |
| ·多指标评价结果 | 第77-78页 |
| 4.粉雾剂的制备与评价 | 第78-86页 |
| ·处方 | 第78页 |
| ·制备工艺 | 第78页 |
| ·粉雾剂的质量研究 | 第78-86页 |
| ·与粉雾剂相关的理化性质指标 | 第78-81页 |
| ·粉雾剂吸入模拟试验评价指标 | 第81-83页 |
| ·X-射线粉末衍射(X-RPD) | 第83-84页 |
| ·粉末表面分析 | 第84-86页 |
| 三、讨论 | 第86-89页 |
| 1.含量的表示 | 第86页 |
| 2.引湿性 | 第86-87页 |
| 3.试验设计法 | 第87页 |
| 4.工艺因素的影响 | 第87-88页 |
| 5.胶囊类型的选择 | 第88-89页 |
| 第二部分 阿奇霉素白蛋白微球的制备与评价 | 第89-97页 |
| 一、仪器与材料 | 第89页 |
| 1.仪器 | 第89页 |
| 2.材料 | 第89页 |
| 二、实验方法与结果 | 第89-95页 |
| 1.制备工艺 | 第89页 |
| 2.白蛋白微球的制备 | 第89-95页 |
| ·处方 | 第89-90页 |
| ·微球形态 | 第90-92页 |
| ·微球的质量评价 | 第92页 |
| ·AZM白蛋白微球的体外释放研究 | 第92-95页 |
| ·未经热处理的白蛋白微球的体外释放 | 第92-93页 |
| ·热处理的白蛋白微球的体外释放 | 第93-95页 |
| ·热处理的AZM白蛋白微球的质量评价 | 第95页 |
| 三、讨论 | 第95-97页 |
| 1.热处理对体外释药的调节机制 | 第95-96页 |
| 2.含量测定与检漏 | 第96-97页 |
| 第三部分 阿奇霉素PLGA多孔性微球的制备与评价 | 第97-102页 |
| 一、仪器与材料 | 第97页 |
| 1.仪器 | 第97页 |
| 2.材料 | 第97页 |
| 二、实验方法与结果 | 第97-100页 |
| 1.阿奇霉素PLGA多孔性微球的制备 | 第97页 |
| 2.阿奇霉素PLGA多孔性微球的表征 | 第97-100页 |
| ·形态的观察 | 第97-98页 |
| ·密度与压缩度的测定 | 第98页 |
| ·粒径及粒度分布 | 第98-99页 |
| ·雾化性能 | 第99页 |
| ·载药量与包封率的测定 | 第99页 |
| ·体外释放 | 第99-100页 |
| 三、讨论 | 第100-102页 |
| 1.多孔性微球的制备 | 第100-101页 |
| 2.多孔性微球的吸入性能 | 第101-102页 |
| 本章小结 | 第102-104页 |
| 参考文献 | 第104-108页 |
| 第四章 阿奇霉素肺部吸入粉雾剂的药动学研究 | 第108-136页 |
| 一、仪器与材料 | 第108-109页 |
| 1.仪器 | 第108-109页 |
| 2.材料 | 第109页 |
| 3.实验动物 | 第109页 |
| 二、实验方法与结果 | 第109-127页 |
| 1.渗析液中阿奇霉素UPLC/MS/MS测定方法的建立 | 第109-112页 |
| ·色谱条件 | 第109页 |
| ·质谱条件 | 第109-110页 |
| ·数据采集与分析 | 第110页 |
| ·方法学确证 | 第110-112页 |
| ·方法专属性 | 第110-111页 |
| ·标准曲线和线性范围 | 第111页 |
| ·方法精密度和准确度 | 第111-112页 |
| 2.微渗析探针回收率的测定 | 第112-115页 |
| ·灌注液的配制 | 第113页 |
| ·体外回收率的测定 | 第113-114页 |
| ·增量法测定探针的体外回收率(Recovery) | 第113页 |
| ·减量法测定探针的体外传递率(Delivery) | 第113-114页 |
| ·体内回收率的测定 | 第114-115页 |
| ·探针的植入 | 第114页 |
| ·反向渗析法测定探针的体内回收率 | 第114-115页 |
| 3.大鼠肺上皮黏液层(ELF)体积的测定 | 第115-116页 |
| 4.大鼠体内药动学研究 | 第116-127页 |
| ·探针的植入 | 第116页 |
| ·给药方法 | 第116-117页 |
| ·粉雾剂的给药方法 | 第116-117页 |
| ·溶液剂的给药方法 | 第117页 |
| ·样品采集与浓度校正 | 第117页 |
| ·药物动力学实验结果 | 第117-124页 |
| ·阿奇霉素溶液剂的药动学结果 | 第117-119页 |
| ·阿奇霉素普通粉雾剂的药动学结果 | 第119-120页 |
| ·阿奇霉素白蛋白微球(BSA5)的药动学结果 | 第120-122页 |
| ·热处理的阿奇霉素白蛋白微球(BSA5-120℃-24h)的药动学结果 | 第122-123页 |
| ·阿奇霉素PLGA多孔性微球的药动学结果 | 第123-124页 |
| ·药物动力学实验结果分析 | 第124-127页 |
| ·表观ELF生物利用度与肺定位性评价 | 第124-126页 |
| ·肺部缓释作用 | 第126-127页 |
| 三、讨论 | 第127-132页 |
| 1.微渗析在体内药代动力学中的应用 | 第127页 |
| 2.探针的回收率 | 第127-128页 |
| 3.探针的植入位置 | 第128-130页 |
| ·血液微渗析探针的植入位置 | 第128-129页 |
| ·肺微渗析探针的植入位置 | 第129-130页 |
| 4. UPLC-MS/MS与微渗析的结合 | 第130页 |
| 5. 巨噬细胞对阿奇霉素ELF行为的影响 | 第130-132页 |
| 四、本章小结 | 第132-134页 |
| 参考文献 | 第134-136页 |
| 第五章 阿奇霉素肺部吸入粉雾剂刺激性和安全性考察 | 第136-146页 |
| 一、仪器与材料 | 第136页 |
| 1.仪器 | 第136页 |
| 2.材料 | 第136页 |
| 3.实验动物 | 第136页 |
| 二、实验方法 | 第136-139页 |
| 1.动物分组及给药 | 第136-137页 |
| 2.阿奇霉素肺部吸入粉雾剂的刺激性考察 | 第137-138页 |
| ·总蛋白测试盒的原理及操作 | 第137页 |
| ·乳酸脱氢酶(LDH)测试盒原理及操作 | 第137-138页 |
| 3.阿奇霉素肺部吸入粉雾剂的安全性考察 | 第138-139页 |
| ·组织固定 | 第138页 |
| ·石蜡包埋 | 第138-139页 |
| ·脱水 | 第138页 |
| ·透明 | 第138页 |
| ·透蜡 | 第138-139页 |
| ·包埋 | 第139页 |
| ·切片 | 第139页 |
| ·染色 | 第139页 |
| ·脱蜡 | 第139页 |
| ·脱二甲苯 | 第139页 |
| ·苏木精染色 | 第139页 |
| ·伊红染色 | 第139页 |
| ·透明 | 第139页 |
| ·封固观察 | 第139页 |
| 4. 统计分析 | 第139页 |
| 三、实验结果 | 第139-143页 |
| 1. 阿奇霉素肺部吸入粉雾剂刺激性考察结果 | 第139-141页 |
| 2. 阿奇霉素肺部吸入粉雾剂安全性考察结果 | 第141-143页 |
| 四、讨论 | 第143-144页 |
| 五、本章小结 | 第144-145页 |
| 参考文献 | 第145-146页 |
| 全文结论 | 第146-148页 |
| 致谢 | 第148-150页 |
| 作者简介 | 第150-151页 |
