| 致谢 | 第5-7页 |
| 摘要 | 第7-9页 |
| Abstract | 第9-10页 |
| 第1章 绪论 | 第17-27页 |
| 1.1 课题背景 | 第17页 |
| 1.2 分子模拟技术在药物设计中的应用 | 第17-24页 |
| 1.2.1 分子对接 | 第17-18页 |
| 1.2.2 虚拟筛选 | 第18-20页 |
| 1.2.3 分子动力学模拟 | 第20-22页 |
| 1.2.4 结合自由能预测 | 第22-24页 |
| 1.3 药物靶点及小分子抑制剂的开发 | 第24-27页 |
| 第2章 靶向血管生成素受体TIE-2的高通量虚拟筛选 | 第27-45页 |
| 2.1 引言 | 第27-28页 |
| 2.2 材料和方法 | 第28-32页 |
| 2.2.1 分子对接初始结构的处理 | 第28-29页 |
| 2.2.2 分子对接模拟 | 第29页 |
| 2.2.3 高通量虚拟筛选的流程 | 第29-30页 |
| 2.2.4 分子动力学模拟和MM/GBSA结合自由能计算 | 第30-31页 |
| 2.2.5 生物活性测试所需试剂和材料 | 第31页 |
| 2.2.6 TIE-2体外酶抑制活性实验步骤 | 第31-32页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第32-44页 |
| 2.3.1 虚拟筛选模型的评价 | 第32-33页 |
| 2.3.2 体外酶抑制活性测试 | 第33-37页 |
| 2.3.3 TP-S1-30和31结构的优化及构效分析 | 第37-44页 |
| 2.4 本章小结 | 第44-45页 |
| 第3章 类药性及后处理规则对虚拟筛选结果的影响 | 第45-62页 |
| 3.1 引言 | 第45页 |
| 3.2 材料和方法 | 第45-46页 |
| 3.2.1 分子模拟 | 第45-46页 |
| 3.2.2 实验试剂及TIE-2活性测定方法 | 第46页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第46-61页 |
| 3.3.1 基于不同策略的虚拟筛选结果 | 第46-50页 |
| 3.3.2 分子多样性的比较 | 第50-51页 |
| 3.3.3 化合物的生物活性及结合机制的研究 | 第51-54页 |
| 3.3.4 初步构效关系的探索 | 第54-61页 |
| 3.4 本章小结 | 第61-62页 |
| 第4章 新型抗耐药性ALK抑制剂的设计 | 第62-85页 |
| 4.1 引言 | 第62-64页 |
| 4.2 材料和方法 | 第64-70页 |
| 4.2.1 化合物的合成 | 第64-67页 |
| 4.2.2 体外ALK激酶抑制活性实验 | 第67-68页 |
| 4.2.3 基于细胞的抗增殖活性实验 | 第68页 |
| 4.2.4 蛋白免疫印迹分析 | 第68页 |
| 4.2.5 激酶选择性实验 | 第68-69页 |
| 4.2.6 分子模拟 | 第69-70页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第70-85页 |
| 4.3.1 ALKⅠ~1/2型抑制剂的合理设计 | 第70-71页 |
| 4.3.2 体外酶抑制活性及构效关系的研究 | 第71-75页 |
| 4.3.3 基于细胞的抗增殖活性测试 | 第75-78页 |
| 4.3.4 ALKⅠ~1/2型抑制剂结合模式的探索 | 第78-81页 |
| 4.3.5 化合物001-017对ALK耐药突变体的敏感性 | 第81-82页 |
| 4.3.6 化合物001-017的激酶选择性 | 第82-83页 |
| 4.3.7 本章小结 | 第83-85页 |
| 第5章 新型水溶性喜树碱衍生物的设计和开发 | 第85-106页 |
| 5.1 引言 | 第85-87页 |
| 5.2 材料和方法 | 第87-93页 |
| 5.2.1 化合物的合成 | 第87-90页 |
| 5.2.2 分子模拟 | 第90-91页 |
| 5.2.3 MTT细胞毒性实验 | 第91页 |
| 5.2.4 体外TopoⅠ酶抑制活性及DNA裂解实验 | 第91-92页 |
| 5.2.5 小鼠体内抗肿瘤模型 | 第92-93页 |
| 5.2.6 体内药代动力学(PK)性质的评价 | 第93页 |
| 5.2.7 小鼠抗急性炎症(脓毒症)模型 | 第93页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第93-106页 |
| 5.3.1 喜树碱衍生物的设计和筛选 | 第93-94页 |
| 5.3.2 喜树碱衍生物的体外细胞活性 | 第94-95页 |
| 5.3.3 化合物9和11的体内抗肿瘤活性 | 第95-101页 |
| 5.3.4 化合物9和11抗小鼠脓毒症的活性 | 第101-104页 |
| 5.3.5 本章小结 | 第104-106页 |
| 第6章 总结与展望 | 第106-109页 |
| 参考文献 | 第109-126页 |
| 作者简历 | 第126-128页 |
