| 摘要 | 第4-7页 |
| Abstract | 第7-10页 |
| 第一章 绪论 | 第15-27页 |
| 1 低密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病 | 第15-16页 |
| 2 降低LDL-C的药物 | 第16-26页 |
| 2.1 他汀 | 第16页 |
| 2.2 他汀与依折麦布（Ezetimibe）的联合用药 | 第16-18页 |
| 2.3 PCSK9抑制剂 | 第18-26页 |
| 2.3.1 PCSK9的发现 | 第18-19页 |
| 2.3.2 PCSK9的功能 | 第19-20页 |
| 2.3.3 PCSK9单克隆抗体 | 第20-23页 |
| 2.3.4 siRNA | 第23页 |
| 2.3.5 疫苗 | 第23-24页 |
| 2.3.6 小分子化合物PCSK9调节剂 | 第24-26页 |
| 3 总结 | 第26-27页 |
| 第二章 体外活性筛选 | 第27-39页 |
| 1 引言 | 第27-28页 |
| 2 实验材料与方法 | 第28-33页 |
| 2.1 仪器与试剂 | 第28-30页 |
| 2.1.1 仪器 | 第28-29页 |
| 2.1.2 实验试剂 | 第29-30页 |
| 2.2 实验方法 | 第30-33页 |
| 2.2.1 植物粗提物及小分子化合物的提取 | 第30页 |
| 2.2.2 细胞培养 | 第30页 |
| 2.2.3 LDL与脱脂血清的提取 | 第30-31页 |
| 2.2.4 DiI-LDL的制备 | 第31页 |
| 2.2.5 HepG2细胞DiI-LDL吞噬活性检测 | 第31-32页 |
| 2.2.6 细胞蛋白提取与检测 | 第32页 |
| 2.2.7 统计与分析 | 第32-33页 |
| 3 实验结果 | 第33-38页 |
| 3.1 粗提物促进细胞脂质吞噬的活性筛选 | 第33-35页 |
| 3.2 小分子化合物促进细胞脂质吞噬的活性筛选 | 第35-38页 |
| 3.2.1 活性化合物对细胞内LDLR和PCSK9蛋白含量的影响 | 第36-38页 |
| 4 讨论与小结 | 第38-39页 |
| 第三章 化合物C4的作用机制研究 | 第39-69页 |
| 1 引言 | 第39-41页 |
| 2 实验材料与方法 | 第41-51页 |
| 2.1 实验仪器 | 第41-42页 |
| 2.2 实验试剂 | 第42-43页 |
| 2.3 实验方法 | 第43-51页 |
| 2.3.1 细胞培养 | 第43-44页 |
| 2.3.2 细胞活力检测 | 第44页 |
| 2.3.3 LDL与脱脂血清的提取 | 第44页 |
| 2.3.4 DiI-LDL的制备 | 第44-45页 |
| 2.3.5 HepG2细胞DiI-LDL吞噬活性检测 | 第45页 |
| 2.3.6 细胞蛋白提取与检测 | 第45-47页 |
| 2.3.7 siRNA干扰 | 第47页 |
| 2.3.8 RNA提取和Real-time QPCR | 第47-49页 |
| 2.3.9 启动子活性检测 | 第49-50页 |
| 2.3.10 LDLRmRNA稳定性 | 第50页 |
| 2.3.11 金黄地鼠体内药效评价 | 第50-51页 |
| 2.3.12 ELISA检测 | 第51页 |
| 2.3.13 统计与分析 | 第51页 |
| 3 实验结果 | 第51-66页 |
| 3.1 C4改善高脂饲料喂养的金黄地鼠的血脂水平 | 第51-54页 |
| 3.2 化合物C4剂量依赖地增加HepG2细胞对LDL的吞噬和胞内LDLR蛋白的水平 | 第54-55页 |
| 3.3 化合物C4促进HepG2细胞吞噬LDL的活性依赖于LDLR蛋白 | 第55-56页 |
| 3.4 C4增加细胞LDLRmRNA水平，降低PCSK9mRNA水平 | 第56-58页 |
| 3.5 C4降低PCSK9启动子的活性，升高LDLR启动子的活性 | 第58-59页 |
| 3.6 C4调节LDLR和PCSK9启动子活性的作用位点 | 第59-60页 |
| 3.7 C4影响细胞内SREBP2和HNF1α的蛋白水平 | 第60-63页 |
| 3.8 C4剂量依赖地细胞内降低HNF1α的蛋白水平，升高SREBP2的蛋白水平 | 第63-64页 |
| 3.9 化合物C4延长LDLRmRNA的半衰期 | 第64-65页 |
| 3.10 C4增加金黄地鼠肝脏组织内LDLR和成熟形式的SREBP2蛋白水平，降低PCSK9和HNF1α蛋白水平 | 第65-66页 |
| 4 讨论与小结 | 第66-69页 |
| 第四章 化合物A31的降脂作用机制研究 | 第69-97页 |
| 1 引言 | 第69-70页 |
| 2 实验材料与方法 | 第70-81页 |
| 2.1 实验仪器与试剂 | 第70页 |
| 2.2 实验仪器 | 第70-71页 |
| 2.3 实验试剂 | 第71-72页 |
| 2.4 实验方法 | 第72-81页 |
| 2.4.1 细胞培养 | 第72页 |
| 2.4.2 细胞活力检测 | 第72页 |
| 2.4.3 LDL与脱脂血清的提取 | 第72-73页 |
| 2.4.4 DiI-LDL的制备 | 第73页 |
| 2.4.5 HepG2细胞DiI-LDL吞噬活性检测 | 第73-74页 |
| 2.4.6 细胞蛋白提取与检测 | 第74-75页 |
| 2.4.7 siRNA干扰 | 第75-76页 |
| 2.4.8 RNA提取和Real-time QPCR | 第76-78页 |
| 2.4.9 启动子活性检测 | 第78-79页 |
| 2.4.10 LDLRmRNA稳定性 | 第79页 |
| 2.4.11 金黄地鼠体内药效评价 | 第79-80页 |
| 2.4.12 ELISA检测 | 第80页 |
| 2.4.13 Ras活性检测 | 第80-81页 |
| 2.4.14 统计与分析 | 第81页 |
| 3 实验结果 | 第81-92页 |
| 3.1 化合物A31改善高脂饲料喂养的金黄地鼠的血脂水平 | 第81-84页 |
| 3.2 化合物A31通过升高HepG2细胞内LDLR蛋白水平增加脂质内吞 | 第84-85页 |
| 3.3 化合物A31对LDLR和PCSK9的转录活性没有影响 | 第85-86页 |
| 3.4 化合物A31通过激活ERK蛋白升高胞内LDLR蛋白的水平 | 第86-87页 |
| 3.5 化合物A31激活RAF1-ERK通路增加LDLR蛋白水平，但对RAS活性无影响 | 第87-89页 |
| 3.6 A31降低分泌到培养基中的PCSK9蛋白水平 | 第89-92页 |
| 4 讨论与小结 | 第92-97页 |
| 第五章 全文总结 | 第97-99页 |
| 参考文献 | 第99-113页 |
| 附录 缩略词表 | 第113-117页 |
| 致谢 | 第117-119页 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 | 第119页 |
