| 中文摘要 | 第5-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 简称及符号说明 | 第11-12页 |
| 第一章：绪论 | 第12-18页 |
| 第二章：利用全外显子组数据富集HBV-ALF特异性宿主缺陷通路 | 第18-35页 |
| 2.1 引言 | 第18-19页 |
| 2.2 研究对象及方法 | 第19-23页 |
| 2.2.1 病例研究对象 | 第19-20页 |
| 2.2.2 样本的预处理、建库捕获质控及全外显子测序 | 第20页 |
| 2.2.3 突变的筛选及免疫相关缺陷通路的富集 | 第20-21页 |
| 2.2.4 TLR2 F679I突变对结构及NF-k B通路的影响分析 | 第21-22页 |
| 2.2.5 HBV病毒基因组突变分析 | 第22-23页 |
| 2.2.6 统计学方法 | 第23页 |
| 2.3 研究结果 | 第23-31页 |
| 2.3.1 病例组 | 第23-24页 |
| 2.3.2 建库质控及测序下机数据 | 第24-25页 |
| 2.3.3 病例组TLR2受体通路缺陷显著 | 第25-27页 |
| 2.3.4 TLR2 F679I是功能缺失突变 | 第27-31页 |
| 2.3.5 TLR2突变患者存在HBV BCP/pre C突变 | 第31页 |
| 2.4 讨论 | 第31-34页 |
| 2.5 小结 | 第34-35页 |
| 第三章：利用疾病对照患者二次验证缺陷通路的特异性 | 第35-39页 |
| 3.1 引言 | 第35页 |
| 3.2 研究对象及方法 | 第35-37页 |
| 3.2.1 疾病对照研究对象 | 第35页 |
| 3.2.2 样本的处理及测序验证 | 第35-37页 |
| 3.2.3 统计学方法 | 第37页 |
| 3.3 研究结果 | 第37-38页 |
| 3.4 小结 | 第38-39页 |
| 第四章：建立并分析HBV质粒转染的TLR2缺陷小鼠模型 | 第39-57页 |
| 4.1 引言 | 第39-41页 |
| 4.2 研究对象及方法 | 第41-43页 |
| 4.2.1 构建携带HBV全基因组野生型及BCP/pre C突变型的质粒 | 第41页 |
| 4.2.2 实验鼠 | 第41页 |
| 4.2.3 转染HBV基因组小鼠模型的建立 | 第41页 |
| 4.2.4 转染小鼠模型血清学观察时间点 | 第41-42页 |
| 4.2.5 转染小鼠模型的流式细胞学检测 | 第42页 |
| 4.2.6 转染小鼠模型的病理及免疫组化分析 | 第42页 |
| 4.2.7 统计学方法 | 第42-43页 |
| 4.3 研究结果 | 第43-52页 |
| 4.3.1 成功构建携带HBV全基因组的质粒 | 第43页 |
| 4.3.2 实验鼠TLR2基因型准确 | 第43页 |
| 4.3.3 成功建立转染HBV小鼠模型 | 第43-44页 |
| 4.3.4 TLR2敲除组急性期生化学指标显著异常 | 第44-46页 |
| 4.3.5 TLR2敲除组肝脏病理中炎症明显 | 第46页 |
| 4.3.6 TLR2敲除鼠转染HBV后调节性T细胞下降 | 第46-52页 |
| 4.4 讨论 | 第52-56页 |
| 4.5 小结 | 第56-57页 |
| 第五章：建立并分析HBV重组腺病毒转导TLR2缺陷小鼠模型 | 第57-64页 |
| 5.1 引言 | 第57页 |
| 5.2 研究对象及方法 | 第57-58页 |
| 5.2.1 构建野生及BCP/pre C突变型HBV重组腺病毒 | 第57-58页 |
| 5.2.2 实验鼠 | 第58页 |
| 5.2.3 转导HBV重组腺病毒小鼠模型的建立 | 第58页 |
| 5.2.4 转导小鼠模型血清学观察时间点 | 第58页 |
| 5.2.5 转导小鼠模型的病理及免疫组化分析 | 第58页 |
| 5.2.6 统计学方法 | 第58页 |
| 5.3 研究结果 | 第58-63页 |
| 5.3.1 成功构建野生及BCP/pre C突变型HBV重组腺病毒 | 第58-59页 |
| 5.3.2 实验鼠TLR2基因型准确 | 第59页 |
| 5.3.3 成功建立HBV重组腺病毒转导小鼠模型 | 第59页 |
| 5.3.4 TLR2敲除组急性期生化学指标显著异常 | 第59-60页 |
| 5.3.5 TLR2敲除组肝脏病理中炎症明显 | 第60-63页 |
| 5.4 小结 | 第63-64页 |
| 第六章：编码含有TIR结构域蛋白的通路缺陷候选基因机制初探 | 第64-82页 |
| 6.1 引言 | 第64-65页 |
| 6.2 研究对象及方法 | 第65-73页 |
| 6.2.1 TLR2及TIRAP突变位点与HBV基因组序列比对分析 | 第65页 |
| 6.2.2 HA-TIRAP-p CSII突变质粒的构建 | 第65-70页 |
| 6.2.3 Huh7, Hep G2以及Hek293T细胞系中TIRAP表达比较 | 第70-71页 |
| 6.2.4 质粒的转染及TLR2配体的刺激 | 第71-72页 |
| 6.2.5 TLR2激动剂刺激与NF-κB报告基因的检测 | 第72-73页 |
| 6.2.6 统计学方法 | 第73页 |
| 6.3 研究结果 | 第73-78页 |
| 6.3.1 病毒与候选基因比对结果 | 第73-74页 |
| 6.3.2 TIRAP基因突变以及成功构建相应的野生型突变型质粒 | 第74页 |
| 6.3.3 选择细胞系进行体外实验以及质粒转染效果 | 第74-76页 |
| 6.3.4 TIRAP突变对NF-κB通路的影响 | 第76-78页 |
| 6.4 讨论 | 第78-81页 |
| 6.5 小结 | 第81-82页 |
| 第七章：结论 | 第82-83页 |
| 参考文献 | 第83-96页 |
| 致谢 | 第96-98页 |
| 附录:学术论文和科研成果目录 | 第98-102页 |
