| 摘要 | 第4-8页 |
| Abstract | 第8-13页 |
| 第1部分 引言 | 第27-41页 |
| 1 口服蛋白多肽类药物的研发进展 | 第27-28页 |
| 2 蛋白多肽类药物口服给药的屏障概述及应对策略 | 第28-32页 |
| 2.1 化学屏障 | 第28-29页 |
| 2.2 蛋白酶屏障 | 第29页 |
| 2.3 黏液屏障 | 第29-30页 |
| 2.4 肠上皮细胞屏障 | 第30-32页 |
| 3 针对多重屏障设计的蛋白多肽类药物口服给药系统 | 第32-37页 |
| 3.1 针对蛋白酶和肠上皮细胞双重屏障设计的口服给药系统 | 第33-34页 |
| 3.2 针对黏液和肠上皮细胞双重屏障设计的口服给药系统 | 第34-36页 |
| 3.3 针对蛋白酶、黏液和肠上皮细胞三重屏障设计的口服给药系统 | 第36-37页 |
| 4 新兴的蛋白多肽类降血糖药物口服给药系统 | 第37-38页 |
| 4.1 微针胶囊 | 第37-38页 |
| 4.2 肝靶向载体 | 第38页 |
| 4.3 葡萄糖响应智能释药载体 | 第38页 |
| 5 课题的提出 | 第38-41页 |
| 第2部分 荷载胰岛素的主动转运纳米粒克服口服吸收屏障的研究 | 第41-91页 |
| 第1章 荷载胰岛素的主动转运纳米粒的制备与体外表征 | 第43-59页 |
| 1 实验原料与仪器 | 第43-45页 |
| 1.1 实验原料 | 第43-44页 |
| 1.2 实验仪器与设备 | 第44-45页 |
| 2 实验方法 | 第45-50页 |
| 2.1 脱氧胆酸偶联壳聚糖的合成与表征 | 第45-46页 |
| 2.2 纳米粒的制备 | 第46-47页 |
| 2.3 纳米粒的冻干 | 第47页 |
| 2.4 纳米粒的理化性质表征 | 第47-48页 |
| 2.5 纳米粒的包封率与载药量表征 | 第48-49页 |
| 2.6 纳米粒抵抗蛋白酶降解的能力 | 第49页 |
| 2.7 纳米粒体外释放胰岛素的研究 | 第49页 |
| 2.8 载纳米粒的肠溶胶囊的制备 | 第49页 |
| 2.9 肠溶胶囊的体外释放研究 | 第49-50页 |
| 2.10 纳米粒中胰岛素的稳定性 | 第50页 |
| 3 结果与讨论 | 第50-58页 |
| 3.1 脱氧胆酸偶联壳聚糖的合成与表征 | 第50-52页 |
| 3.2 纳米粒的理化性质表征 | 第52-54页 |
| 3.3 包封率和载药量表征 | 第54-55页 |
| 3.4 纳米粒抵抗蛋白酶降解的能力 | 第55-56页 |
| 3.5 纳米粒体外释放胰岛素的研究 | 第56-57页 |
| 3.6 肠溶胶囊的体外释放研究 | 第57页 |
| 3.7 纳米粒中胰岛素的稳定性 | 第57-58页 |
| 4 小结 | 第58-59页 |
| 第2章 荷载胰岛素的主动转运纳米粒克服肠上皮细胞屏障的细胞水平研究 | 第59-80页 |
| 1. 实验原料、仪器和细胞 | 第59-61页 |
| 1.1 实验原料 | 第59-60页 |
| 1.2 实验仪器与设备 | 第60-61页 |
| 1.3 细胞 | 第61页 |
| 2. 实验方法 | 第61-67页 |
| 2.1 细胞培养 | 第61-62页 |
| 2.2 黏液穿透研究 | 第62页 |
| 2.3 纳米粒细胞毒性研究 | 第62页 |
| 2.4 ASBT蛋白表达检测 | 第62-63页 |
| 2.5 细胞摄取及摄取机制研究 | 第63-64页 |
| 2.6 内含体溶酶体逃逸研究 | 第64-65页 |
| 2.7 胞质内转运研究 | 第65-66页 |
| 2.8 跨胞转运研究 | 第66-67页 |
| 3 结果与讨论 | 第67-78页 |
| 3.1 黏液穿透研究 | 第67页 |
| 3.2 细胞毒性研究 | 第67-68页 |
| 3.3 ASBT蛋白表达检测 | 第68-69页 |
| 3.4 细胞摄取及摄取机制研究 | 第69-71页 |
| 3.5 内含体溶酶体逃逸研究 | 第71-74页 |
| 3.6 胞质内转运研究 | 第74-76页 |
| 3.7 跨胞转运研究 | 第76-78页 |
| 4 小结 | 第78-80页 |
| 第3章 主动转运纳米粒实现胰岛素高效口服吸收的动物水平评价 | 第80-91页 |
| 1. 实验原料、仪器和动物 | 第80-82页 |
| 1.1 实验原料 | 第80-81页 |
| 1.2 实验仪器与设备 | 第81页 |
| 1.3 实验动物 | 第81-82页 |
| 2. 实验方法 | 第82-84页 |
| 2.1 I型糖尿病大鼠建模 | 第82页 |
| 2.2 黏液穿透研究 | 第82页 |
| 2.3 活体小肠绒毛吸收实验 | 第82-83页 |
| 2.4 在体小肠绒毛吸收实验 | 第83页 |
| 2.5 离体小肠渗透实验 | 第83页 |
| 2.6 体内药效学与药动学研究 | 第83-84页 |
| 3 结果与讨论 | 第84-90页 |
| 3.1 黏液穿透研究 | 第84-85页 |
| 3.2 活体小肠绒毛吸收实验 | 第85-87页 |
| 3.3 在体小肠绒毛吸收实验 | 第87页 |
| 3.4 离体小肠渗透实验 | 第87-88页 |
| 3.5 体内药效学与药动学研究 | 第88-90页 |
| 4 小结 | 第90-91页 |
| 第3部分 荷载胰岛素的智能聚合物囊泡的设计及其体内高效递送机制的研究 | 第91-147页 |
| 第4章 聚合物的合成与表征 | 第93-101页 |
| 1 实验原料与仪器 | 第93-94页 |
| 1.1 实验原料 | 第93-94页 |
| 1.2 实验仪器与设备 | 第94页 |
| 2 实验方法 | 第94-97页 |
| 2.1 Met-NCA的合成与表征 | 第94-95页 |
| 2.2 mPEG-PolyMet的合成与表征 | 第95-96页 |
| 2.3 Pep-PEG-PLGA的合成与表征 | 第96-97页 |
| 3 结果与讨论 | 第97-99页 |
| 3.1 Met-NCA的合成与表征 | 第97页 |
| 3.2 mPEG-PolyMet的合成与表征 | 第97-98页 |
| 3.3 Pep-PEG-PLGA的合成与表征 | 第98-99页 |
| 4 小结 | 第99-101页 |
| 第5章 荷载胰岛素的智能聚合物囊泡的制备与体外表征 | 第101-115页 |
| 1 实验原料与仪器 | 第101-102页 |
| 1.1 实验原料 | 第101-102页 |
| 1.2 实验仪器与设备 | 第102页 |
| 2 实验方法 | 第102-106页 |
| 2.1 聚合物囊泡的制备 | 第102-103页 |
| 2.2 聚合物囊泡的表征 | 第103-104页 |
| 2.3 聚合物囊泡的包封率与载药量表征 | 第104页 |
| 2.4 聚合物囊泡的H_2O_2敏感性研究 | 第104页 |
| 2.5 聚合物囊泡的葡萄糖响应释药研究 | 第104-106页 |
| 3 结果与讨论 | 第106-114页 |
| 3.1 聚合物囊泡的表征 | 第106-108页 |
| 3.2 包封率和载药量表征 | 第108页 |
| 3.3 聚合物囊泡的H_2O_2敏感性研究 | 第108-109页 |
| 3.4 聚合物囊泡的葡萄糖响应释药研究 | 第109-114页 |
| 4 小结 | 第114-115页 |
| 第6章 荷载胰岛素的智能聚合物囊泡克服肠上皮细胞屏障的细胞水平研究 | 第115-129页 |
| 1. 实验原料、仪器和细胞 | 第115-117页 |
| 1.1 实验原料 | 第115-116页 |
| 1.2 实验仪器与设备 | 第116-117页 |
| 1.3 细胞 | 第117页 |
| 2. 实验方法 | 第117-120页 |
| 2.1 黏液穿透研究 | 第117页 |
| 2.2 Pep-PMS的细胞毒性研究 | 第117页 |
| 2.3 Pep-PMS的细胞摄取及摄取机制研究 | 第117-119页 |
| 2.4 Pep-PMS的胞内转运研究 | 第119页 |
| 2.5 Pep-PMS的跨胞转运研究 | 第119-120页 |
| 3 结果与讨论 | 第120-128页 |
| 3.1 黏液穿透研究 | 第120-121页 |
| 3.2 Pep-PMS的细胞毒性研究 | 第121-122页 |
| 3.3 Pep-PMS的细胞摄取及摄取机制研究 | 第122-124页 |
| 3.4 Pep-PMS的胞内转运研究 | 第124-126页 |
| 3.5 Pep-PMS的跨胞转运研究 | 第126-128页 |
| 4 小结 | 第128-129页 |
| 第7章 动物水平评价荷载胰岛素的智能聚合物囊泡的体内高效递送 | 第129-147页 |
| 1. 实验原料、仪器和动物 | 第129-131页 |
| 1.1 实验原料 | 第129-130页 |
| 1.2 实验仪器与设备 | 第130-131页 |
| 1.3 动物 | 第131页 |
| 2. 实验方法 | 第131-135页 |
| 2.1 I型糖尿病造模 | 第131页 |
| 2.2 皮下注射Pep-PMS的血糖响应释药研究 | 第131-132页 |
| 2.3 在体小肠绒毛吸收实验 | 第132页 |
| 2.4 体内分布实验 | 第132页 |
| 2.5 Pep-PMS的肝脏蓄积研究 | 第132-133页 |
| 2.6 Pep-PMS的肝脏定位情况研究 | 第133页 |
| 2.7 Pep-PMS的葡萄糖响应释药研究 | 第133页 |
| 2.8 体内药效学与药动学研究 | 第133-134页 |
| 2.9 体内肝摄取~(18)F-FDG的研究 | 第134-135页 |
| 2.10 肝糖原含量检测 | 第135页 |
| 3 结果与讨论 | 第135-145页 |
| 3.1 皮下注射Pep-PMS的血糖响应释药研究 | 第135-136页 |
| 3.2 在体小肠绒毛吸收实验 | 第136-137页 |
| 3.3 体内分布实验 | 第137-138页 |
| 3.4 Pep-PMS的肝脏蓄积研究 | 第138-139页 |
| 3.5 Pep-PMS的肝脏定位情况研究 | 第139-140页 |
| 3.6 Pep-PMS的葡萄糖响应释药研究 | 第140-142页 |
| 3.7 体内药效学与药动学研究 | 第142-145页 |
| 3.8 糖尿病大鼠肝脏储存葡萄糖的研究 | 第145页 |
| 4 小结 | 第145-147页 |
| 总结与展望 | 第147-151页 |
| 参考文献 | 第151-163页 |
| 致谢 | 第163-165页 |
| 作者简介及攻读博士学位期间发表论文与研究成果 | 第165-167页 |
