| 摘要 | 第12-14页 |
| Abstract | 第14-16页 |
| 第一章 引言 | 第17-28页 |
| 1.1 研究背景 | 第17-23页 |
| 1.1.1 表观遗传调控在生物应答中的功能 | 第17-21页 |
| 1.1.2 表观遗传调控与机体健康 | 第21-23页 |
| 1.2 本研究探讨的科学问题 | 第23-26页 |
| 1.2.1 组蛋白修饰在基因转录调控中的功能 | 第23-24页 |
| 1.2.2 信号通路下游基因表达的调控机制 | 第24-26页 |
| 1.3 研究目的与内容 | 第26页 |
| 1.4 研究方法 | 第26-28页 |
| 第二章 组蛋白修饰与细胞信号转导研究进展 | 第28-45页 |
| 2.1 表观遗传学概述 | 第28-35页 |
| 2.1.1 表观遗传与基因、环境和表型的关系 | 第28-29页 |
| 2.1.2 表观遗传的调控机制 | 第29-32页 |
| 2.1.3 表观遗传机制的生物学功能 | 第32-34页 |
| 2.1.4 表观遗传状态的传递机制 | 第34-35页 |
| 2.2 组蛋白修饰概述 | 第35-37页 |
| 2.2.1 染色质的结构与功能 | 第35-36页 |
| 2.2.2 组蛋白密码的组成与功能 | 第36-37页 |
| 2.3 组蛋白H3K4甲基化酶MLL家族概述 | 第37-39页 |
| 2.3.1 set1的发现 | 第37-38页 |
| 2.3.2 MLL家族成员 | 第38页 |
| 2.3.3 MLL家族的结构 | 第38页 |
| 2.3.4 MLL家族组蛋白甲基化酶复合物的组成 | 第38-39页 |
| 2.3.5 组蛋白H3K4甲基化酶MLL1的研究进展 | 第39页 |
| 2.4 组蛋白H3K36甲基化酶SETD2概述 | 第39-40页 |
| 2.5 转录因子NF-κB的研究进展 | 第40-42页 |
| 2.5.1 转录因子NF-κB的发现 | 第40页 |
| 2.5.2 转录因子NF-κB的生物学功能 | 第40-41页 |
| 2.5.3 转录因子NF-κB家族成员 | 第41页 |
| 2.5.4 NF-κB信号通路的激活 | 第41页 |
| 2.5.5 转录因子NF-κB的靶基因 | 第41页 |
| 2.5.6 转录因子NF-κB活性的调控 | 第41-42页 |
| 2.5.7 转录因子NF-κB与疾病 | 第42页 |
| 2.6 内质网应激信号通路研究进展 | 第42-45页 |
| 2.6.1 内质网的生物学功能 | 第42-43页 |
| 2.6.2 内质网应激的生物学意义 | 第43页 |
| 2.6.3 内质网应激信号通路的转录因子 | 第43页 |
| 2.6.4 内质网应激信号通路的激活 | 第43-45页 |
| 第三章 材料与方法 | 第45-59页 |
| 3.1 材料 | 第45-51页 |
| 3.1.1 无机试剂 | 第45页 |
| 3.1.2 有机试剂 | 第45页 |
| 3.1.3 试剂盒 | 第45-46页 |
| 3.1.4 溶液配方 | 第46页 |
| 3.1.5 培养基 | 第46-47页 |
| 3.1.6 质粒 | 第47页 |
| 3.1.7 小干扰RNA | 第47页 |
| 3.1.8 引物 | 第47-49页 |
| 3.1.9 抗体与细胞因子 | 第49-50页 |
| 3.1.10 菌株 | 第50页 |
| 3.1.11 细胞系 | 第50页 |
| 3.1.12 耗材 | 第50页 |
| 3.1.13 仪器 | 第50-51页 |
| 3.2 方法 | 第51-59页 |
| 3.2.1 质粒扩增 | 第51页 |
| 3.2.2 Western Blotting | 第51-52页 |
| 3.2.3 细胞培养 | 第52页 |
| 3.2.4 细胞冻存与复苏 | 第52-53页 |
| 3.2.5 细胞转染 | 第53-54页 |
| 3.2.6 总RNA的提取 | 第54页 |
| 3.2.7 cDNA的合成 | 第54页 |
| 3.2.8 Real-time PCR | 第54-55页 |
| 3.2.9 双荧光素酶报告基因分析 | 第55页 |
| 3.2.10 免疫荧光 | 第55页 |
| 3.2.11 酶联免疫分析法 | 第55-57页 |
| 3.2.12 免疫共沉淀 | 第57页 |
| 3.2.13 染色质免疫共沉淀 | 第57-59页 |
| 第四章 组蛋白H3K4甲基化酶MLL1对NF-κB下游基因表达的调控 | 第59-98页 |
| 4.1 MLL家族与NF-κB信号通路 | 第59-66页 |
| 4.1.1 研究意义 | 第59-62页 |
| 4.1.2 研究现状 | 第62-65页 |
| 4.1.3 研究目的 | 第65页 |
| 4.1.4 研究思路 | 第65-66页 |
| 4.2 Mll1调控转录因子NF-κB下游基因的表达 | 第66页 |
| 4.3 NF-κB信号通路中Mll1靶基因的高通量筛选及分类 | 第66-71页 |
| 4.3.1 高通量测序筛选NF-κB信号通路中Mll1的靶基因 | 第66-67页 |
| 4.3.2 Mll1与NF-κB下游基因的本底表达 | 第67-68页 |
| 4.3.3 Mll2与NF-κB下游基因的诱导性表达 | 第68-70页 |
| 4.3.4 小结 | 第70-71页 |
| 4.4 MLL1调控炎症因子白细胞介素6的表达 | 第71-73页 |
| 4.4.1 MLL1调控TNFα诱导下IL6的mRNA水平 | 第71-72页 |
| 4.4.2 在人肝细胞HL7702中MLL1调控TNFα诱导下IL6的蛋白水平 | 第72页 |
| 4.4.3 小结 | 第72-73页 |
| 4.5 Mll1对于NF-κB核外信号转导阶段没有明显作用 | 第73-76页 |
| 4.5.1 Mll1对转录因子NF-κB的表达没有明显影响 | 第73页 |
| 4.5.2 Mll1对TNFα诱导的p65入核过程没有明显影响 | 第73-74页 |
| 4.5.3 Mll1对于NF-κB分子的活化没有明显影响 | 第74-75页 |
| 4.5.4 小结 | 第75-76页 |
| 4.6 Mll1参与NF-κB核内信号转导阶段的调控 | 第76-79页 |
| 4.6.1 Mll1对转录因子NF-κB下游靶基因组蛋白甲基化的作用 | 第76-78页 |
| 4.6.2 Mll1对p65结合靶基因的活性没有明显影响 | 第78-79页 |
| 4.6.3 小结 | 第79页 |
| 4.7 Mll1对于NF-κB下游基因的调控依赖于转录因子p65 | 第79-85页 |
| 4.7.1 Mll1在靶基因上的富集具有TNFα响应性 | 第79-80页 |
| 4.7.2 Mll1在靶基因上的富集依赖于转录因子NF-κB | 第80-81页 |
| 4.7.3 组蛋白H3K4甲基化酶MLL1在胞质和胞核内均有分布 | 第81-82页 |
| 4.7.4 MLL家族保守亚基在胞质和胞核内均有分布 | 第82-83页 |
| 4.7.5 MLL1与p65具有相互作用 | 第83-84页 |
| 4.7.6 保守亚基RBBP5与p65具有相互作用 | 第84页 |
| 4.7.7 细胞质部分的MLL1在TNFα刺激下会向细胞核转移 | 第84-85页 |
| 4.7.8 小结 | 第85页 |
| 4.8 MLL家族对NF-κB信号通路靶基因表达的调控 | 第85-92页 |
| 4.8.1 NF-κB下游基因启动子区域的H3K27甲基化 | 第86-87页 |
| 4.8.2 MLL家族共同亚基与NF-κB下游基因启动子区域的结合 | 第87-89页 |
| 4.8.3 MLL家族核心酶与NF-κB下游基因启动子区域的结合 | 第89-90页 |
| 4.8.4 MLL家族其他成员对NF-κB靶基因的表达调控作用 | 第90-91页 |
| 4.8.5 小结 | 第91-92页 |
| 4.9 Mll1对NF-κB信号通路的调控模式 | 第92-93页 |
| 4.10 MLL家族对NF-κB信号通路的调控模式 | 第93-94页 |
| 4.11 讨论 | 第94-98页 |
| 4.11.1 Mll1与NF-κB信号通路 | 第94页 |
| 4.11.2 Mll1与基因的本底表达 | 第94页 |
| 4.11.3 Mll1与NF-κB靶基因表达的特异性 | 第94页 |
| 4.11.4 Mll1与NF-κB靶基因表达的时序性 | 第94-95页 |
| 4.11.5 Mll1与NF-κB靶基因表达的振荡性 | 第95页 |
| 4.11.6 组蛋白H3K4甲基化酶在胞质中的作用 | 第95页 |
| 4.11.7 转录因子NF-κB与Mll1的TNFα响应性 | 第95-96页 |
| 4.11.8 Mll1和p65的相互作用与TNFα刺激 | 第96页 |
| 4.11.9 Mll1与炎症性疾病 | 第96页 |
| 4.11.10 MLL家族功能的冗余性和特异性 | 第96-98页 |
| 第五章 组蛋白H3K4甲基化酶 Mill对内质网压力应答通路的调控 | 第98-122页 |
| 5.1 MLL1与内质网压力信号通路 | 第98-102页 |
| 5.1.1 研究意义 | 第98-100页 |
| 5.1.2 研究现状 | 第100页 |
| 5.1.3 研究思路 | 第100-102页 |
| 5.2 Mll1调控细胞对内质网压力诱导剂Tm的敏感性 | 第102-105页 |
| 5.2.1 Mll1的缺失增强细胞对于Tm的敏感性 | 第102-104页 |
| 5.2.2 Mll1的缺失增强Tm诱导的细胞凋亡 | 第104-105页 |
| 5.3 Mll1调控Tm诱导的内质网压力应答信号通路下游基因 | 第105-106页 |
| 5.4 Mll1调控Tm诱导的内质网压力核外转导 | 第106-109页 |
| 5.4.1 Mll1对Xbp1、Atf4和Atf6的表达没有明显影响 | 第107页 |
| 5.4.2 Mll1调控Ire1的磷酸化 | 第107-108页 |
| 5.4.3 Mll1调控Xbp1的活化 | 第108-109页 |
| 5.5 Mll1不调控细胞对内质网压力诱导剂Tg的敏感性 | 第109页 |
| 5.6 Mll1影响Tm刺激性下的蛋白糖基化 | 第109-113页 |
| 5.6.1 Mll1的缺失影响细胞糖蛋白水平 | 第110页 |
| 5.6.2 Mll1的缺失影响N-乙酰葡萄糖胺-复合物的含量 | 第110-112页 |
| 5.6.3 Mll1的缺失影响溶酶体蛋白lamp2a的糖基化水平 | 第112-113页 |
| 5.7 Mll1通过调控H6pd,Galnt12,Ugp2的表达参与内质网压力应答 | 第113-120页 |
| 5.7.1 高通量测序筛选Mill调控的糖代谢相关基因 | 第113-114页 |
| 5.7.2 MTT法筛选调控内质网压力应答的候选基因 | 第114-117页 |
| 5.7.3 H6pd,Galnt12和Ugp2调控内质网压力下游基因表达 | 第117-118页 |
| 5.7.4 Mll1调控H6pd,Galnt12,Ugp2启动子区域的H3K4me3水平 | 第118-120页 |
| 5.8 Mll1对内质网压力应答通路的调控模式 | 第120-121页 |
| 5.9 讨论 | 第121-122页 |
| 5.9.1 Mll1与信号通路作用节点 | 第121页 |
| 5.9.2 H6pd与内质网稳定性 | 第121-122页 |
| 第六章 组蛋白H3K36甲基化酶SETD2对肿瘤相关信号通路的调控 | 第122-133页 |
| 6.1 SETD2与肿瘤发生 | 第122-126页 |
| 6.1.1 研究意义 | 第122-123页 |
| 6.1.2 研究现状 | 第123-125页 |
| 6.1.3 研究思路 | 第125-126页 |
| 6.2 高通量测序筛选SETD2调控的基因 | 第126-129页 |
| 6.2.1 RASL-seq测序法筛选SETD2调控的可变剪接事件 | 第126页 |
| 6.2.2 RNA-seq测序法筛选SETD2调控的基因 | 第126-127页 |
| 6.2.3 实时荧光定量PCR验证高通量测序结果 | 第127-129页 |
| 6.3 SETD2调控p53信号转导通路 | 第129-130页 |
| 6.4 SETD2调控缺氧应答HIF信号通路 | 第130-131页 |
| 6.5 裸鼠成瘤实验分析SETD2在肿瘤发生过程中的作用 | 第131-132页 |
| 6.6 小结 | 第132-133页 |
| 第七章 研究总结与展望 | 第133-138页 |
| 7.1 Mll1与NF-κB信号通路 | 第133-134页 |
| 7.2 MLL家族与NF-κB信号通路 | 第134页 |
| 7.3 Mll1与内质网压力信号通路 | 第134-135页 |
| 7.4 SETD2与肿瘤相关信号通路 | 第135页 |
| 7.5 展望 | 第135-138页 |
| 7.5.1 组蛋白甲基化酶与转录因子的修饰作用 | 第136页 |
| 7.5.2 负调控表观遗传机制有待发现 | 第136页 |
| 7.5.3 MLL家族与细胞核运输 | 第136页 |
| 7.5.4 MLL家族调控的特异性和冗余性 | 第136-137页 |
| 7.5.5 组蛋白甲基化酶与信号通路相关疾病 | 第137-138页 |
| 参考文献 | 第138-153页 |
| 缩略词表 | 第153-159页 |
| 攻博期间发表的与学位论文相关的科研成果目录 | 第159-160页 |
| 攻博期间获奖情况 | 第160-161页 |
| 致谢 | 第161页 |
