| 摘要 | 第5-8页 |
| Abstract | 第8-11页 |
| 第1章 前言 | 第16-38页 |
| 1.1 抗菌药物发现历史 | 第16页 |
| 1.2 抗生素耐药性与“超级细菌” | 第16-19页 |
| 1.3 金黄色葡萄球菌毒素及其危害 | 第19-21页 |
| 1.4 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药机制概述 | 第21-23页 |
| 1.4.1 MLS类及氨基糖甙类抗生素耐药机理 | 第21-22页 |
| 1.4.2 β-内酰胺类抗生素耐药机理 | 第22页 |
| 1.4.3 喹诺酮类抗生素耐药机理 | 第22页 |
| 1.4.4 糖肽类抗生素耐药机理 | 第22-23页 |
| 1.5 金黄色葡萄球菌毒力因子抑制剂进展 | 第23-27页 |
| 1.5.1 毒力因子相关的主要调控因子及通路 | 第23-24页 |
| 1.5.2 群体感应系统Agr抑制剂 | 第24-25页 |
| 1.5.3 SarA/MgrA蛋白转录调节因子抑制剂 | 第25-26页 |
| 1.5.4 转肽酶SrtA抑制剂 | 第26-27页 |
| 1.5.5 细菌蛋白裂解酶Clp抑制剂 | 第27页 |
| 1.6 以金黄色色素为靶点的新型抗毒力因子治疗策略 | 第27-38页 |
| 1.6.1 金黄色色素调控因子 | 第29-31页 |
| 1.6.1.1 rsbUVW-sigB系统调节色素合成 | 第30页 |
| 1.6.1.2 操纵子crtMNOPQ调节色素合成 | 第30-31页 |
| 1.6.2 金黄色葡萄球菌色素抑制剂研究进展 | 第31-38页 |
| 1.6.2.1 从天然产物中发现金黄色葡萄球菌色素抑制剂 | 第32-34页 |
| 1.6.2.2 运用“老药库”发现金黄色葡萄球菌色素抑制剂 | 第34-37页 |
| 1.6.2.2.1 靶向CrtM色素抑制剂的研发 | 第34-36页 |
| 1.6.2.2.2 靶向CrtN色素抑制剂的研发 | 第36-37页 |
| 1.6.2.3 老药新用在药物研究中的作用和意义 | 第37-38页 |
| 第2章 立题依据 | 第38-42页 |
| 2.1 前期研究基础 | 第38-40页 |
| 2.2 本论文立题依据及研究方向 | 第40-42页 |
| 第3章 苯并二氢吡喃类金黄色葡萄球色素抑制剂的设计、合成及药理学研究 | 第42-113页 |
| 3.1 苯并二氢吡喃类衍生物的设计、合成及初步的S.aureus菌株色素抑制活性筛选 | 第42-57页 |
| 3.1.1 先导化合物的确定及苯并二氢吡喃类衍生物的设计 | 第42-43页 |
| 3.1.2 苯并二氢吡喃类衍生物的合成及初步的S.aureus菌株色素抑制活性筛选 | 第43-56页 |
| 3.1.2.1 烯烃端位碳取代基变化的考察 | 第43-46页 |
| 3.1.2.2 苯并二氢吡喃类衍生物47-84的S.aureus菌株色素抑制活性筛选 | 第46-48页 |
| 3.1.2.3 氮位取代基变化的考察 | 第48-49页 |
| 3.1.2.4 苯并二氢吡喃类衍生物85-87的S.aureus Newman菌株色素抑制活性筛选 | 第49页 |
| 3.1.2.5 链的替换及链上取代基变化的考察 | 第49-55页 |
| 3.1.2.6 苯并二氢吡喃类衍生物88-94的S.aureus Newman菌株色素抑制活性筛选 | 第55-56页 |
| 3.1.3 苯并二氢吡喃类衍生物的构效关系研究总结 | 第56-57页 |
| 3.2 苯并二氢吡喃类衍生物中候选药物的筛选 | 第57-60页 |
| 3.2.1 通过水溶性及心脏hERG毒性测试筛选候选药物 | 第57-58页 |
| 3.2.2 通过CrtN酶活测试和其他MRSA菌株测试筛选候选药物 | 第58-60页 |
| 3.3 候选药物88的CrtN靶点验证实验 | 第60-62页 |
| 3.4 候选药物88体外“不杀菌”条件下削弱MRSA菌株毒力 | 第62-68页 |
| 3.4.1 候选药物88参与自身免疫清除实验 | 第62-65页 |
| 3.4.1.1 双氧水杀伤实验 | 第62-63页 |
| 3.4.1.2 人全血杀伤实验条件确定 | 第63-64页 |
| 3.4.1.3 人全血杀伤实验 | 第64-65页 |
| 3.4.2 候选药物88不影响细菌生长 | 第65-66页 |
| 3.4.3 免疫刺激验证实验 | 第66-67页 |
| 3.4.4 候选药物88的体外抗真菌实验 | 第67-68页 |
| 3.5 候选药物88削弱金黄色葡萄球菌毒力功能在体内的药效考察 | 第68-75页 |
| 3.5.1 候选药物88对小鼠存活时间的影响 | 第69-70页 |
| 3.5.2 候选药物88参与S.aureus Newman菌株小鼠感染脓肿实验 | 第70-72页 |
| 3.5.3 候选药物88参与中度万古霉素耐药MRSA菌株Mu50的小鼠感染脓肿实验 | 第72-73页 |
| 3.5.4 候选药物88参与重度利奈唑胺耐药MRSA菌株NRS271的小鼠感染脓肿实验 | 第73-75页 |
| 3.6 候选药物88的盐型筛选 | 第75页 |
| 3.7 本章小结 | 第75-77页 |
| 3.8 实验部分 | 第77-113页 |
| 3.8.1 药理实验部分 | 第77-84页 |
| 3.8.1.1 化合物金黄色葡萄球菌色素抑制活性实验 | 第79页 |
| 3.8.1.2 CrtN靶点确证实验 | 第79-80页 |
| 3.8.1.3 化合物抑制体内金黄色葡萄球菌CrtN酶活性实验 | 第80页 |
| 3.8.1.4 金黄色葡萄球菌体外免疫清除实验 | 第80-82页 |
| 3.8.1.5 抗真菌活性实验 | 第82-83页 |
| 3.8.1.6 水溶性测试方法 | 第83页 |
| 3.8.1.7 hERG测试实验方法 | 第83-84页 |
| 3.8.1.8 小鼠体内药效评价实验 | 第84页 |
| 3.8.2 化学实验部分 | 第84-113页 |
| 3.8.2.1 化合物的HPLC纯度 | 第85-87页 |
| 3.8.2.2 化合物的合成 | 第87-109页 |
| 3.8.2.3 候选药物88盐型制备 | 第109-113页 |
| 第4章 苯并二噁烷类金黄色葡萄球色素抑制剂的设计、合成及药理学研究 | 第113-153页 |
| 4.1 苯并二噁烷类衍生物的设计、合成及初步的S.aureus菌株色素抑制活性筛选 | 第113-121页 |
| 4.1.1 先导化合物的确定及苯并二噁烷类衍生物的设计 | 第113-114页 |
| 4.1.2 苯并二噁烷类衍生物的合成及初步的S.aureus菌株色素抑制活性筛选 | 第114-121页 |
| 4.1.2.1 烯烃端位碳取代基变化的考察 | 第114-115页 |
| 4.1.2.2 1,4-苯并二噁烷类类衍生物A01-A36的S.aureus菌株色素抑制活性筛选 | 第115-117页 |
| 4.1.2.3 氮位取代基变化的考察、链上变化和链的替代考察 | 第117-120页 |
| 4.1.2.4 1,4-苯并二噁类衍生物A37-A46的S. aureus Newman菌株色素抑制活性筛选 | 第120-121页 |
| 4.1.3 苯并六元含氧脂肪环类衍生物的构效关系研究总结 | 第121页 |
| 4.2 1,4-苯并二噁烷类衍生物中候选药物的筛选 | 第121-123页 |
| 4.2.1 通过CrtN酶活、水溶性及心脏hERG毒性测试筛选候选药物 | 第121-122页 |
| 4.2.2 通过其他MRSA菌株测试筛选候选药物 | 第122-123页 |
| 4.3 候选药物A37的CrtN靶点验证实验 | 第123-124页 |
| 4.4 候选药物A37体外“不杀菌”条件下削弱MRSA菌株毒力 | 第124-127页 |
| 4.4.1 候选药物A37参与自身免疫清除实验 | 第124-125页 |
| 4.4.2 候选药物A37不影响细菌生长 | 第125-126页 |
| 4.4.3 候选药物A37的体外抗真菌活性 | 第126-127页 |
| 4.5 候选药物A37削弱金黄色葡萄球菌毒力功能在体内的药效考察 | 第127-131页 |
| 4.5.1 选药物A37参与S.aureus Newman菌株小鼠感染脓肿实验 | 第127-128页 |
| 4.5.2 候选药物A37参与Mu50菌株小鼠感染脓肿实验 | 第128-130页 |
| 4.5.3 候选药物A37参与NRS271菌株小鼠感染脓肿 | 第130-131页 |
| 4.6 本章小结 | 第131-133页 |
| 4.7 实验部分 | 第133-153页 |
| 4.7.1 药理实验部分 | 第133-135页 |
| 4.7.1.1 化合物金黄色葡萄球菌色素抑制活性实验 | 第134页 |
| 4.7.1.2 化合物CrtN靶点确证实验 | 第134页 |
| 4.7.1.3 化合物体外抑制金黄色葡萄球菌CrtN酶活性实验 | 第134页 |
| 4.7.1.4 金黄色葡萄球菌体外免疫清除实验 | 第134页 |
| 4.7.1.5 化合物体外抗真菌活性实验 | 第134页 |
| 4.7.1.6 化合物水溶性测试 | 第134页 |
| 4.7.1.7 hERG钾通道抑制实验 | 第134-135页 |
| 4.7.1.8 小鼠体内药效评价实验 | 第135页 |
| 4.7.2 化学实验部分 | 第135-153页 |
| 4.7.2.1 化合物的HPLC纯度 | 第135-136页 |
| 4.7.2.2 化合物的合成 | 第136-153页 |
| 全文总结 | 第153-157页 |
| 参考文献 | 第157-169页 |
| 博士期间已发表文章 | 第169-170页 |
| 博士期刊申请专利 | 第170-171页 |
| 致谢 | 第171页 |
