| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-9页 |
| 第一部分 2,3-二氟-5-(酞嗪酮-4-甲基)-苯甲酰胺类PARP抑制剂抗肿瘤活性研究 | 第14-81页 |
| 第1章 前言 | 第14-31页 |
| 1.1 恶性肿瘤 | 第14-15页 |
| 1.2 DNA修复 | 第15-18页 |
| 1.3 PARP的结构与功能 | 第18-21页 |
| 1.3.1 PARP简介 | 第18-20页 |
| 1.3.2 PARP-1的结构 | 第20-21页 |
| 1.3.3 PARP-1的功能 | 第21页 |
| 1.4 PARP抑制剂与抗肿瘤研究 | 第21-25页 |
| 1.4.1 PARP抑制剂的用途 | 第21-22页 |
| 1.4.2 PARP抑制剂作为化疗增效剂 | 第22页 |
| 1.4.3 PARP抑制剂与BRCA突变性肿瘤 | 第22-24页 |
| 1.4.4 PARP-1抑制剂药效基团分析 | 第24-25页 |
| 1.5 PARP抑制剂的发展与研究近况 | 第25-31页 |
| 1.5.1 AG014699(Rucaparib)临床候选药物的研发 | 第25-26页 |
| 1.5.2 AZD2281(Olaparib)临床候选药物的研发 | 第26-27页 |
| 1.5.3 ABT-888(Veliparib)临床候选药物的研发 | 第27-28页 |
| 1.5.4 BMN673(Talazoparib)临床候选药物的研发 | 第28-31页 |
| 第2章 PARP抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 第31-51页 |
| 2.1 先导化合物的发现及立题依据 | 第31-32页 |
| 2.2 衍生物的设计 | 第32-33页 |
| 2.3 衍生物的合成 | 第33-34页 |
| 2.4 衍生物的药理活性评价及机制研究 | 第34-46页 |
| 2.4.1 PARP-1酶抑制活性评价及构效关系研究 | 第34-38页 |
| 2.4.2 细胞增殖抑制评价 | 第38-41页 |
| 2.4.3 水溶性评价 | 第41-42页 |
| 2.4.4 机理验证实验 | 第42-45页 |
| 2.4.5 动物水平对移植瘤的生长抑制作用 | 第45-46页 |
| 2.4.6 分子对接模拟 | 第46页 |
| 2.5 药物代谢动力学评价 | 第46-51页 |
| 2.5.1 体内药物代谢动力学研究 | 第46-47页 |
| 2.5.2 血浆稳定性和血浆蛋白结合率 | 第47-49页 |
| 2.5.3 小鼠肝微粒体代谢稳定性 | 第49页 |
| 2.5.4 小鼠肝微粒体代谢产物鉴定 | 第49页 |
| 2.5.5 Caco-2单层细胞模型中的双向跨膜转运及P-gp外排特性实验 | 第49-51页 |
| 第3章 第一部分总结 | 第51-52页 |
| 第4章 实验部分 | 第52-81页 |
| 4.1 重要中间体及目标化合物的合成及结构鉴定实验部分 | 第52-66页 |
| 4.2 PARP-1酶抑制活性测试 | 第66-67页 |
| 4.3 细胞增殖抑制测试 | 第67页 |
| 4.4 Western blotting实验 | 第67页 |
| 4.5 PARP-1-DNA诱捕实验 | 第67页 |
| 4.6 免疫荧光染色和激光共聚焦显微实验 | 第67-68页 |
| 4.7 细胞循环试验 | 第68页 |
| 4.8 Annexin V-FITC细胞凋亡实验 | 第68页 |
| 4.9 Caspase-Glo~(?)3/7实验 | 第68页 |
| 4.10 动物实验-异种移植实验 | 第68页 |
| 4.11 水溶性测试 | 第68-69页 |
| 4.12 单晶结构鉴定实验 | 第69-73页 |
| 4.13 药物动力学实验 | 第73页 |
| 4.14 分子对接模拟实验 | 第73-74页 |
| 4.15 血浆稳定性和血浆蛋白结合率实验 | 第74-75页 |
| 4.16 小鼠肝微粒稳定性实验 | 第75-77页 |
| 4.17 小鼠肝微粒代谢产物鉴定实验 | 第77-79页 |
| 4.18 Caco-2单层细胞模型中的双向跨膜转运及P-gp外排特性实验 | 第79-81页 |
| 第二部分 FP-2和PfDHFR双靶点抑制剂抗疟疾活性研究 | 第81-123页 |
| 第5章 前言 | 第81-91页 |
| 5.1 疟疾简介 | 第81-83页 |
| 5.2 Falcipain-2抑制剂 | 第83-87页 |
| 5.2.1 Falcipain-2抑制剂的研究意义 | 第83-85页 |
| 5.2.2 Peptide-based类Falcipain-2抑制剂 | 第85-86页 |
| 5.2.3 Peptidomimetic类Falcipain-2抑制剂 | 第86-87页 |
| 5.2.4 Nonpeptidic类Falcipain-2抑制剂 | 第87页 |
| 5.3 DHFR抑制剂 | 第87-91页 |
| 5.3.1 DHFR抑制剂的研究意义及进展 | 第87-89页 |
| 5.3.2 PfDHFR抑制剂 | 第89-91页 |
| 第6章 双靶点抗疟疾药物的设计、合成及活性研究 | 第91-104页 |
| 6.1 先导化合物的发现及立题依据 | 第91页 |
| 6.2 衍生物的设计 | 第91-93页 |
| 6.3 衍生物的合成 | 第93-94页 |
| 6.4 衍生物的药理活性活性评价 | 第94-104页 |
| 6.4.1 衍生物的酶抑制活性评价 | 第94-99页 |
| 6.4.2 体外抗疟活性评价 | 第99-100页 |
| 6.4.3 体内抗疟活性评价 | 第100-101页 |
| 6.4.4 体外临床株抗疟活性评价 | 第101-102页 |
| 6.4.5 分子对接模拟 | 第102-104页 |
| 第7章 第二部分总结 | 第104-106页 |
| 第8章 实验部分 | 第106-123页 |
| 8.1 重要中间体及目标化合物的合成及结构鉴定 | 第106-121页 |
| 8.2 FP-2和PfDHFR酶抑制活性实验 | 第121页 |
| 8.3 体外杀疟实验 | 第121-122页 |
| 8.4 体内杀疟实验 | 第122页 |
| 8.5 分子对接模拟实验 | 第122-123页 |
| 全文总结 | 第123-125页 |
| 参考文献 | 第125-136页 |
| 发表文章 | 第136-137页 |
| 专利 | 第137-138页 |
| 致谢 | 第138页 |
