| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-9页 |
| 第一部分 多靶点抗AD活性化合物设计合成与活性研究 | 第14-166页 |
| 第1章 前言 | 第14-31页 |
| 1.1 阿尔茨海默病及现状 | 第14-15页 |
| 1.2 阿尔茨海默病发病机制与药物研发 | 第15-25页 |
| 1.2.1 胆碱能假说与AD | 第18-19页 |
| 1.2.2 β-淀粉样蛋白与AD | 第19-21页 |
| 1.2.2.1 减少Aβ的生成 | 第20页 |
| 1.2.2.2 抑制Aβ聚集 | 第20-21页 |
| 1.2.2.3 加速Aβ的清除 | 第21页 |
| 1.2.3 Tau蛋白和AD | 第21-23页 |
| 1.2.4 金属离子稳态失衡和AD | 第23页 |
| 1.2.5 神经递质和AD | 第23-25页 |
| 1.3 多靶点抗AD药物研发策略 | 第25-29页 |
| 1.3.1 多祀点活性分子的概念、设计方法和适用范围 | 第25-26页 |
| 1.3.2 多靶点抗AD药物研究进展 | 第26-29页 |
| 1.4 立题依据及研究内容 | 第29-31页 |
| 第2章 嘧啶硫脲类多功能抗AD活性化合物的设计合成与活性研究 | 第31-82页 |
| 2.1 苗头化合物的发现 | 第31-32页 |
| 2.2 先导化合物的确定 | 第32-35页 |
| 2.3 嘧啶硫脲类衍生物的设计与合成 | 第35-39页 |
| 2.4 嘧啶硫脲类衍生物生物活性评价 | 第39-57页 |
| 2.4.1 胆碱酯酶抑制活性评价 | 第39-44页 |
| 2.4.2 构效关系讨论 | 第44-46页 |
| 2.4.3 金属离子螯合能力研究 | 第46-47页 |
| 2.4.4 抑制Cu诱导的Aβ聚集 | 第47-51页 |
| 2.4.5 抑制Cu(Ⅰ/Ⅱ)氧化循环产生的自由基 | 第51-52页 |
| 2.4.6 抗氧化活性研究 | 第52页 |
| 2.4.7 体外透血脑屏障能力评估 | 第52-53页 |
| 2.4.8 化合物细胞毒性评价 | 第53-54页 |
| 2.4.9 类药性评估 | 第54-55页 |
| 2.4.10 化合物A55在脑组织中的分布情况 | 第55-56页 |
| 2.4.11 动物药效学评估 | 第56-57页 |
| 2.5 本章小结 | 第57页 |
| 2.6 实验部分 | 第57-82页 |
| 2.6.1 胆碱酯酶抑制实验 | 第58页 |
| 2.6.2 金属离子螯合实验 | 第58页 |
| 2.6.3 斑点印记实验 | 第58-59页 |
| 2.6.4 透射电镜实验 | 第59页 |
| 2.6.5 化合物对Cu(Ⅰ/Ⅱ)氧化循环产生的自由基的抑制实验 | 第59页 |
| 2.6.6 抗氧化能力指数实验 | 第59-60页 |
| 2.6.7 平行人工膜渗透性实验（PAMPA) | 第60页 |
| 2.6.8 MTT细胞存活率实验 | 第60页 |
| 2.6.9 水溶解度实验 | 第60-61页 |
| 2.6.10 LC-MS/MS实验 | 第61页 |
| 2.6.11 通道水迷宫实验 | 第61-62页 |
| 2.6.12 化合物的合成 | 第62-82页 |
| 第3章 靶向并发抑郁症的AD活性化合物设计合成与活性研究 | 第82-166页 |
| 3.1 立题依据 | 第82-84页 |
| 3.1.1 阿尔茨海默病与抑郁 | 第82页 |
| 3.1.2 靶向并发抑郁的抗AD药物研究情况 | 第82-83页 |
| 3.1.3 老药Vilazodone二次开发:靶向并发抑郁的AD | 第83-84页 |
| 3.2 基于VILAZODONE结构的多靶点衍生物设计与合成 | 第84-91页 |
| 3.2.1 Vilazodone-Tacrine衍生物设计与合成 | 第85-86页 |
| 3.2.2 Vilazodone-Rivastigmine衍生物设计与合成 | 第86-88页 |
| 3.2.3 Vilazodone-Donepezil衍生物设计与合成 | 第88-91页 |
| 3.3 生物活性评价 | 第91-112页 |
| 3.3.1 Vilazodone-Tacrine衍生物生物活性评价 | 第91-101页 |
| 3.3.1.0 Vilazodone-Tacrine衍生物胆碱酯酶抑制活性 | 第91-93页 |
| 3.3.1.1 Vilazodone-Tacrine衍生物5-HT_(1A)激动活性测试 | 第93-95页 |
| 3.3.1.2 Vilazodone-Tacrine衍生物5-HT重摄取抑制活性评价 | 第95-96页 |
| 3.3.1.3 Vilazodone-Tacrine衍生物构效关系 | 第96页 |
| 3.3.1.4 Vilazodone-Tacrine衍生物体外透血脑屏障能力评估 | 第96-97页 |
| 3.3.1.5 化合物B5对人肝癌细胞生存能力的影响 | 第97-98页 |
| 3.3.1.6 化合物B5的hERG抑制活性测试 | 第98页 |
| 3.3.1.7 化合物B5在脑组织中的分布情况 | 第98-99页 |
| 3.3.1.8 Scopolamine诱导的认知损伤小鼠模型实验 | 第99-100页 |
| 3.3.1.9 悬尾实验 | 第100页 |
| 3.3.1.10 小结 | 第100-101页 |
| 3.3.2 Vilazodone-Rivastigmine衍生物生物活性评价 | 第101-104页 |
| 3.3.2.1 Vilazodone-Rivastigmine衍生物胆碱抑制活性测试 | 第101-103页 |
| 3.3.2.2 Vilazodone-Rivastigmine衍生物5-HT_(1A)激动活性测试 | 第103页 |
| 3.3.2.3 Vilazodone-Rivastigmine衍生物构效关系 | 第103-104页 |
| 3.3.2.4 小结 | 第104页 |
| 3.3.3 Vilazodone-Donepezil衍生物生物活性评价 | 第104-112页 |
| 3.3.3.1 Vilazodone-Donepezil衍生物胆碱酯酶抑制活性测试 | 第104-108页 |
| 3.3.3.2 Vilazodone-Donepezil衍生物5-HT_(1A)激动活性测试 | 第108页 |
| 3.3.3.3 Vilazodone-Donepezil衍生物5-HT重摄取抑制活性评价 | 第108-109页 |
| 3.3.3.4 Vilazodone-Donepezil衍生物构效关系 | 第109页 |
| 3.3.3.5 Vilazodone-Donepezil衍生物体外透血脑屏障能力评估 | 第109-110页 |
| 3.3.3.6 化合物对脑内AChE活性的影响 | 第110-111页 |
| 3.3.3.7 小结 | 第111-112页 |
| 3.4 本章小结 | 第112-113页 |
| 3.5 实验部分 | 第113-166页 |
| 3.5.1 胆碱酯酶抑制实验 | 第113页 |
| 3.5.2 5-HT_(1A)激动活性测试 | 第113页 |
| 3.5.3 5-HT重摄取抑制活性测试 | 第113页 |
| 3.5.4 平行人工膜渗透性实验(PAMPA) | 第113页 |
| 3.5.5 MTT细胞存活率实验 | 第113页 |
| 3.5.6 通道水迷宫实验 | 第113-114页 |
| 3.5.7 悬尾实验 | 第114页 |
| 3.5.8 脑内AChE活性测试 | 第114页 |
| 3.5.9 化合物的合成 | 第114-166页 |
| 3.5.9.1 Vilzadone-Tacrine衍生物及中间体的合成 | 第114-131页 |
| 3.5.9.2 Vilzadone-Rivastigmine衍生物及中间体的合成 | 第131-138页 |
| 3.5.9.3 Vilzadone-Donepezil衍生物及中间体的合成 | 第138-166页 |
| 第二部分 一种优势骨架的合成方法学研究 | 第166-195页 |
| 第1章 前言 | 第166-174页 |
| 1.1 优势骨架 | 第166-167页 |
| 1.2 3-羟基-3-芳基吲哚酮 | 第167-170页 |
| 1.3 新合成策略 | 第170-171页 |
| 1.4 二芳基碘鎓盐 | 第171-172页 |
| 1.5 立题依据 | 第172-173页 |
| 1.6 本章小结 | 第173-174页 |
| 第2章 3-芳基-3-羟基的合成方法学研究 | 第174-195页 |
| 2.1 反应条件的筛选 | 第174-175页 |
| 2.2 配对阴离子对反应的影响 | 第175-176页 |
| 2.3 乙酰基保护的3-羟基-2-吲哚酮底物适用范围 | 第176-177页 |
| 2.4 不对称二芳基碘鎓盐为芳基化试剂时反应条件筛选 | 第177-178页 |
| 2.5 不对称二芳基碘鎓盐底物适用范围 | 第178-179页 |
| 2.6 水解条件考察 | 第179-180页 |
| 2.7 反应机理 | 第180-181页 |
| 2.8 创新点 | 第181页 |
| 2.9 本章小结 | 第181-182页 |
| 2.10 实验部分 | 第182-195页 |
| 全文总结 | 第195-199页 |
| 参考文献 | 第199-215页 |
| 发表文章 | 第215-217页 |
| 专利 | 第217-218页 |
| 致谢 | 第218-219页 |
