| 中文摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 第一章 绪论 | 第13-32页 |
| 1.1 MIF 研究背景 | 第13-23页 |
| 1.1.1 MIF 基因和蛋白的结构特征 | 第14页 |
| 1.1.2 MIF 的生物和酶活性 | 第14-18页 |
| 1.1.3 MIF 的抑制剂 | 第18-21页 |
| 1.1.4 与 MIF 相关的分子模拟研究 | 第21-23页 |
| 1.2 研究意义 | 第23页 |
| 1.3 计算机辅助药物设计方法概论 | 第23页 |
| 1.4 研究内容及章节安排 | 第23-25页 |
| 参考文献 | 第25-32页 |
| 第二章 采用分子对接、分子动力学模拟和自由能计算方法研究 MIF 与酚腙类抑制剂的相互作用 | 第32-58页 |
| 2.1 引言 | 第32-34页 |
| 2.2 理论方法 | 第34-37页 |
| 2.2.1 体系准备 | 第34页 |
| 2.2.2 Glide 半柔性分子对接 | 第34-35页 |
| 2.2.3 IFD（Induced fit docking）柔性分子对接 | 第35页 |
| 2.2.4 分子动力学模拟 | 第35-36页 |
| 2.2.5 MM/GBSA 结合自由能计算 | 第36页 |
| 2.2.6 MM/GBSA 结合自由能分解 | 第36-37页 |
| 2.3 结果和讨论 | 第37-53页 |
| 2.3.1 MIF 与酚腙类抑制剂 Glide 半柔性对接结果 | 第37-39页 |
| 2.3.2 MIF 与酚腙类抑制剂 IFD 柔性对接结果 | 第39-42页 |
| 2.3.3 分子动力学模拟和 MM/GBSA 结合自由能计算 | 第42-46页 |
| 2.3.4 MIF 主要氨基酸残基与抑制剂分子的相互作用 | 第46-51页 |
| 2.3.5 MIF 酚腙类抑制剂的理性药物设计 | 第51-53页 |
| 2.4 本章小结 | 第53页 |
| 参考文献 | 第53-58页 |
| 第三章 靶向 MIF 的虚拟筛选和抑制剂发现研究 | 第58-77页 |
| 3.1 引言 | 第58页 |
| 3.2 理论及实验方法 | 第58-61页 |
| 3.2.1 虚拟筛选数据的准备及流程 | 第58-59页 |
| 3.2.2 试剂和细胞培养 | 第59页 |
| 3.2.3 MIF 互变异构酶活性测试 | 第59-60页 |
| 3.2.4 趋化实验 | 第60页 |
| 3.2.5 酶联免疫吸附实验 | 第60页 |
| 3.2.6 细胞活性测定 | 第60-61页 |
| 3.2.7 分子动力学 | 第61页 |
| 3.2.8 MM/GBSA 结合自由能分解 | 第61页 |
| 3.3 结果和讨论 | 第61-72页 |
| 3.3.1 分子对接方法预测能力的评估 | 第61-64页 |
| 3.3.2 分析 MIF 抑制剂的结构特征 | 第64-67页 |
| 3.3.3 详细比较化合物 1 和 2 与 MIF 的相互作用 | 第67-71页 |
| 3.3.4 基于细胞的活性实验 | 第71-72页 |
| 3.4 本章小结 | 第72页 |
| 参考文献 | 第72-77页 |
| 第四章 采用同源模建、蛋白-蛋白对接和分子动力学模拟研究 MIF-CXCR2 相互作用 | 第77-103页 |
| 4.1 引言 | 第77-80页 |
| 4.2 理论方法及体系搭建 | 第80-84页 |
| 4.2.1 同源模建 | 第80-81页 |
| 4.2.2 蛋白-蛋白对接 | 第81-82页 |
| 4.2.3 分子动力学模拟 | 第82-83页 |
| 4.2.4 MM/GBSA 结合自由能计算 | 第83页 |
| 4.2.5 结合自由能分解 | 第83-84页 |
| 4.3 结果讨论 | 第84-95页 |
| 4.3.1 CXCR2-MIF 蛋白-蛋白对接分析 | 第84-87页 |
| 4.3.2 分子动力学和 MM/GBSA 结合自由能计算 | 第87-88页 |
| 4.3.3 CXCR2-MIF 的动态构象变化 | 第88-92页 |
| 4.3.4 CXCR2-MIF 相互作用重要残基 | 第92-95页 |
| 4.4 本章小结 | 第95-96页 |
| 参考文献 | 第96-103页 |
| 第五章 采用理论方法研究 CXCR4 与 CXCL12/SDF-1 相互作用的结构基础 | 第103-129页 |
| 5.1 引言 | 第103-104页 |
| 5.2 理论方法及体系搭建 | 第104-107页 |
| 5.2.1 构建 CXCR4-CXCL12 的复合物结构 | 第104-105页 |
| 5.2.2 分子动力学模拟 | 第105-106页 |
| 5.2.3 MM/GBSA 结合自由能计算 | 第106页 |
| 5.2.4 结合自由能分解 | 第106-107页 |
| 5.3 结果讨论 | 第107-122页 |
| 5.3.1 CXCR4-CXCL12 蛋白-蛋白对接结果 | 第107-110页 |
| 5.3.2 分子动力学模拟和 MM/GBSA | 第110-111页 |
| 5.3.3 CXCR4-CXCL12 的动态构象变化 | 第111-116页 |
| 5.3.4 CXCR4-CXCL12 中重要残基的相互作用 | 第116-119页 |
| 5.3.5 分析 CXCR4-CXCL12 的结合机理 | 第119-120页 |
| 5.3.6 对基于结构药物设计的指导 | 第120-122页 |
| 5.4 本章小结 | 第122页 |
| 参考文献 | 第122-129页 |
| 第六章 评价不同力场和电荷模型对 MM/PBSA 和 MM/GBSA 的影响 | 第129-158页 |
| 6.1 引言 | 第129-132页 |
| 6.2 理论方法及体系搭建 | 第132-138页 |
| 6.2.1 测试体系的准备 | 第132-137页 |
| 6.2.2 分子动力学模拟 | 第137-138页 |
| 6.2.3 MM/PBSA 和 MM/GBSA 计算 | 第138页 |
| 6.2.4 评价方法 | 第138页 |
| 6.3 结果讨论 | 第138-150页 |
| 6.3.1 不同力场对 MM/GBSA 预测能力的影响 | 第138-142页 |
| 6.3.2 模拟时间对预测结果的影响 | 第142-145页 |
| 6.3.3 比较 MM/GBSA 和 MM/PBSA 方法对结果的影响 | 第145-147页 |
| 6.3.4 配体部分电荷对 MM/GBSA 和 MM/PBSA 预测的影响 | 第147-150页 |
| 6.4 本章小结 | 第150页 |
| 参考文献 | 第150-158页 |
| 第七章 总结与展望 | 第158-160页 |
| 攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文 | 第160-161页 |
| 致谢 | 第161-162页 |
