| 致谢 | 第4-6页 |
| 摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-10页 |
| 1 引言 | 第15-47页 |
| 1.1 乳腺癌的研究现状 | 第15-24页 |
| 1.1.1 乳腺癌的风险诱因 | 第15-16页 |
| 1.1.2 乳腺癌的生物学特征 | 第16-19页 |
| 1.1.3 乳腺癌的分型与药物治疗 | 第19-21页 |
| 1.1.4 乳腺癌的耐药性基础 | 第21-22页 |
| 1.1.5 乳腺癌模型 | 第22-24页 |
| 1.2 纳米生物技术 | 第24-27页 |
| 1.2.1 纳米药物载体的特性 | 第24-25页 |
| 1.2.2 纳米药物载体的分类 | 第25-27页 |
| 1.2.2.1 脂质体纳米颗粒 | 第26页 |
| 1.2.2.2 聚合物纳米颗粒 | 第26页 |
| 1.2.2.3 树状大分子 | 第26-27页 |
| 1.2.2.4 碳纳米颗粒 | 第27页 |
| 1.2.2.5 金属磁性纳米颗粒 | 第27页 |
| 1.3 代谢组学简介 | 第27-33页 |
| 1.3.1 代谢组学的概念 | 第28页 |
| 1.3.2 代谢组学的研究对象 | 第28页 |
| 1.3.3 代谢组学的检测方法 | 第28-30页 |
| 1.3.3.1 基于NMR的代谢组学检测方法 | 第29页 |
| 1.3.3.2 基于GC-MS的代谢组学检测方法 | 第29页 |
| 1.3.3.3 基于LC-MS的代谢组学检测方法 | 第29-30页 |
| 1.3.4 代谢组学的研究流程 | 第30-31页 |
| 1.3.5 代谢组学的应用 | 第31-33页 |
| 1.3.5.1 代谢组学在代谢性疾病研究中的应用 | 第31页 |
| 1.3.5.2 代谢组学在肿瘤研究中的应用 | 第31-32页 |
| 1.3.5.3 代谢组学在毒理学研究中的应用 | 第32页 |
| 1.3.5.4 代谢组学在药效评价中的应用 | 第32页 |
| 1.3.5.5 代谢组学在微生物研究中的应用 | 第32-33页 |
| 1.4 核磁共振技术 | 第33-38页 |
| 1.4.1 核磁共振基本原理 | 第33-35页 |
| 1.4.1.1 化学位移 | 第34页 |
| 1.4.1.2 耦合常数 | 第34-35页 |
| 1.4.1.3 积分面积 | 第35页 |
| 1.4.2 代谢组学常用核磁图谱 | 第35-38页 |
| 1.5 数据处理 | 第38-43页 |
| 1.5.1 数据预处理 | 第39-41页 |
| 1.5.1.1 归一化方式 | 第39-40页 |
| 1.5.1.2 标准化方式 | 第40-41页 |
| 1.5.2 单变量分析 | 第41页 |
| 1.5.3 多变量分析 | 第41-43页 |
| 1.5.3.1 无监督的模式识别方法 | 第41-42页 |
| 1.5.3.2 有监督的模式识别方法 | 第42页 |
| 1.5.3.3 模型验证 | 第42-43页 |
| 1.6 本论文的研究背景和内容 | 第43-47页 |
| 2 纳米载体及其包载药物影响乳腺癌细胞MCF-7的动态代谢组学研究 | 第47-77页 |
| 2.1 研究背景 | 第47-48页 |
| 2.2 实验材料和方法 | 第48-52页 |
| 2.2.1 化学试剂 | 第48页 |
| 2.2.2 纳米材料的表征 | 第48-49页 |
| 2.2.3 细胞培养与实验 | 第49页 |
| 2.2.4 细胞样品的收集 | 第49-50页 |
| 2.2.5 细胞生存率、总蛋白含量及GSH/GSSG分析 | 第50页 |
| 2.2.6 细胞代谢组分析 | 第50-52页 |
| 2.2.6.1 代谢物提取 | 第50页 |
| 2.2.6.2 细胞样品的NMR检测分析 | 第50-51页 |
| 2.2.6.3 NMR数据的预处理和多变量数据分析 | 第51页 |
| 2.2.6.4 细胞样品的GC-FID/MS检测分析 | 第51-52页 |
| 2.2.7 实时荧光定量PCR分析 | 第52页 |
| 2.3 实验结果 | 第52-70页 |
| 2.3.1 纳米载体及药物对MCF-7生存率的影响 | 第52-53页 |
| 2.3.2 MCF-7细胞水相提取物中代谢物的归属 | 第53-59页 |
| 2.3.3 纳米载体及药物引起的代谢组变化 | 第59-64页 |
| 2.3.4 纳米载体及药物引起脂肪酸组成变化 | 第64-68页 |
| 2.3.5 纳米载体及药物引起相关基因转录水平变化 | 第68-70页 |
| 2.4 讨论 | 第70-76页 |
| 2.4.1 纳米药物载体E-NP引发细胞代谢组紊乱 | 第70-71页 |
| 2.4.2 DOX引起的代谢组紊乱不具有持续性 | 第71-72页 |
| 2.4.3 多种药物联合引起细胞持续性的代谢组紊乱 | 第72-76页 |
| 2.4.3.1 DT和DTS引起细胞蛋白水解 | 第72-73页 |
| 2.4.3.2 DT和DTS调控细胞的能量代谢 | 第73-74页 |
| 2.4.3.3 DT和DTS调控细胞的己糖胺途径和糖基化作用 | 第74-75页 |
| 2.4.3.4 DT和DTS调控细胞的胆碱代谢 | 第75-76页 |
| 2.5 本章小结 | 第76-77页 |
| 3 纳米载体包埋与传统给药影响4T1荷瘤小鼠代谢组的比较研究 | 第77-106页 |
| 3.1 研究背景 | 第77-78页 |
| 3.2 实验材料和方法 | 第78-82页 |
| 3.2.1 化学试剂 | 第78页 |
| 3.2.2 纳米材料的表征 | 第78页 |
| 3.2.3 动物实验设计 | 第78-79页 |
| 3.2.4 生物样品的收集 | 第79-80页 |
| 3.2.5 临床血生化检测 | 第80页 |
| 3.2.6 生物样品的代谢组分析 | 第80-82页 |
| 3.2.6.1 血样处理与组织代谢物提取 | 第80页 |
| 3.2.6.2 生物样品的NMR检测分析 | 第80-81页 |
| 3.2.6.3 数据的预处理和多变量数据分析 | 第81-82页 |
| 3.2.6.4 血样的GC-FID/MS检测分析 | 第82页 |
| 3.2.7 实时荧光定量PCR分析 | 第82页 |
| 3.3 实验结果 | 第82-100页 |
| 3.3.1 药物对肿瘤生长的抑制效果 | 第82-83页 |
| 3.3.2 组织病理学结果 | 第83-84页 |
| 3.3.3 临床血生化结果 | 第84-85页 |
| 3.3.4 血样及心脏、肾脏、肝脏提取物的代谢物归属 | 第85-92页 |
| 3.3.5 血样代谢组变化 | 第92-94页 |
| 3.3.6 心脏代谢组变化 | 第94-96页 |
| 3.3.7 肾脏代谢组变化 | 第96-98页 |
| 3.3.8 肝脏代谢组变化及G6PD转录水平变化 | 第98-100页 |
| 3.4 讨论 | 第100-104页 |
| 3.4.1 肿瘤引起小鼠机体系统性的代谢紊乱 | 第100-101页 |
| 3.4.2 肿瘤引起的代谢扰动在药物治疗下部分恢复 | 第101-103页 |
| 3.4.3 荷瘤小鼠肝脏对不同给药方式的代谢应答不同 | 第103-104页 |
| 3.5 本章小结 | 第104-106页 |
| 4 总结和展望 | 第106-109页 |
| 4.1 总结 | 第106-107页 |
| 4.2 展望 | 第107-109页 |
| 参考文献 | 第109-136页 |
| 附录 | 第136-139页 |
| 作者简介及在学期间发表的学术论文与研究成果 | 第139-140页 |
