| 摘要 | 第3-6页 |
| ABSTRACT | 第6-8页 |
| 第一章 前言 | 第13-24页 |
| 1.1 钩吻生物碱的研究进展 | 第13-18页 |
| 1.2 药物肝脏代谢的研究方法 | 第18-20页 |
| 1.3 代谢酶与药物毒性 | 第20-24页 |
| 第二章 立题依据与研究意义 | 第24-26页 |
| 第三章 钩吻生物碱的P450酶代谢机理研究 | 第26-82页 |
| 3.1 实验条件 | 第26-27页 |
| 3.2 钩吻素子体外CYP酶代谢的机理研究 | 第27-39页 |
| 3.2.1 溶液的配制 | 第28页 |
| 3.2.2 UPLC-MS/MS方法的建立 | 第28-29页 |
| 3.2.3 钩吻素子体外人肝微粒体Ⅰ相代谢体系的建立 | 第29页 |
| 3.2.4 钩吻素子Ⅰ相代谢产物的鉴定 | 第29-33页 |
| 3.2.5 钩吻素子Ⅰ相反应体系中最佳孵育条件的确定 | 第33-35页 |
| 3.2.6 CYPs特异性化学抑制剂对钩吻素子代谢的影响 | 第35-38页 |
| 3.2.7 钩吻素子在人源化重组CYP酶介导下的代谢 | 第38-39页 |
| 3.3 钩吻素甲体外CYP代谢的机理研究 | 第39-55页 |
| 3.3.1 溶液的配制 | 第39页 |
| 3.3.2 UPLC-MS/MS方法的建立 | 第39-40页 |
| 3.3.3 钩吻素甲体外人肝微粒体Ⅰ相代谢体系的建立 | 第40页 |
| 3.3.4 钩吻素甲Ⅰ相代谢产物的鉴定 | 第40-45页 |
| 3.3.5 钩吻素甲Ⅰ相反应体系中最佳孵育条件的确定 | 第45-46页 |
| 3.3.6 CYPs特异性化学抑制剂对钩吻素甲代谢的影响 | 第46-49页 |
| 3.3.7 钩吻素甲在人源化重组CYP酶介导下的代谢 | 第49-50页 |
| 3.3.8 钩吻素甲主要代谢产物的分离提纯与鉴定 | 第50-53页 |
| 3.3.9 钩吻素甲在三种不同种属肝微粒体的酶代动力学研究 | 第53-55页 |
| 3.4 胡蔓藤碱甲体外CYP酶代谢的机理研究 | 第55-64页 |
| 3.4.1 溶液的配制 | 第55-56页 |
| 3.4.2 UPLC-MS/MS方法的建立 | 第56页 |
| 3.4.3 胡蔓藤碱甲体外人肝微粒体Ⅰ相代谢体系的建立 | 第56页 |
| 3.4.4 胡蔓藤碱甲Ⅰ相代谢产物的鉴定 | 第56-59页 |
| 3.4.5 胡蔓藤碱甲Ⅰ相反应体系中最佳孵育条件的确定 | 第59-61页 |
| 3.4.6 CYPs特异性化学抑制剂对胡蔓藤碱甲代谢的影响 | 第61-63页 |
| 3.4.7 胡蔓藤碱甲在人源化重组CYP酶介导下的代谢 | 第63-64页 |
| 3.5 胡蔓藤碱甲在大鼠体内的药代动力学研究 | 第64-72页 |
| 3.5.1 溶液的配制 | 第64-65页 |
| 3.5.2 UPLC-MS/MS分析方法 | 第65页 |
| 3.5.3 血浆样品处理方法 | 第65-66页 |
| 3.5.4 方法学验证 | 第66-70页 |
| 3.5.5 胡蔓藤碱甲在大鼠体内的绝对生物利用度研究 | 第70-72页 |
| 3.6 小鼠CYP3A4/5活性诱导及抑制对钩吻生物碱代谢的影响 | 第72-77页 |
| 3.6.1 小鼠CYP3A4/5活性诱导及抑制 | 第72-76页 |
| 3.6.2 钩吻生物碱在小鼠肝微粒体中的代谢 | 第76-77页 |
| 3.7 讨论与小结 | 第77-82页 |
| 第四章 钩吻生物碱的CYP酶代谢与其毒性相关性研究 | 第82-93页 |
| 4.1 实验条件 | 第82-84页 |
| 4.2 MTT法检测钩吻生物碱对L-02细胞增殖作用的影响 | 第84-87页 |
| 4.2.1 实验方法 | 第84-85页 |
| 4.2.2 实验结果 | 第85-87页 |
| 4.3 CYP酶代谢对钩吻素甲毒性的影响 | 第87-88页 |
| 4.3.1 钩吻素甲及代谢物对斑马鱼的毒性评价 | 第87-88页 |
| 4.3.2 CYP3A4/5活性抑制对钩吻素甲毒性的影响 | 第88页 |
| 4.4 CYP酶代谢对胡蔓藤碱甲毒性的影响 | 第88-91页 |
| 4.4.1 CYP3A4/5活性抑制对胡蔓藤碱甲毒性的影响 | 第88-89页 |
| 4.4.2 CYP3A4/5活性抑制对胡蔓藤碱甲在小鼠组织分布的影响 | 第89-91页 |
| 4.5 讨论与小结 | 第91-93页 |
| 结论与展望 | 第93-95页 |
| 参考文献 | 第95-101页 |
| 缩略词 | 第101-102页 |
| 附录 | 第102-104页 |
| 攻读学位期间的成果 | 第104-105页 |
| 致谢 | 第105-107页 |
