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基于氨肽酶N/CD13的新型抗肿瘤药物的研究和开发

摘要第14-17页
ABSTRACT第17-20页
符号说明第21-22页
第一章 前言第22-63页
    第一节 肝癌第22-26页
        1.1 肝癌的治疗:第23-24页
        1.2 肝癌干细胞第24-26页
    第二节 氨肽酶N第26-35页
        2.1 CD13的结构第27-28页
        2.2 CD13的生物学功能第28-31页
            2.2.1 CD13与肿瘤的关系第28-31页
        2.3 CD13抑制剂第31-35页
    第三节 五氟尿嘧啶(5-FU)第35-41页
        3.1 5-FU的新陈代谢和作用机制第35-37页
        3.2 5-FU的衍生物第37-41页
    第四节 吉西他滨第41-46页
        4.1 吉西他滨的新陈代谢和作用机制第42-43页
        4.2 吉西他滨衍生物第43-46页
    第五节 协同前药第46-49页
    参考文献第49-63页
第二章 Ubenimex与5-FU协同前药的设计、合成及抗肿瘤活性研究第63-127页
    第一节 目标化合物的设计第63-68页
        1.1 目标化合物BC-01的设计:第63-64页
        1.2 BC-01衍生物的设计:第64-68页
    第二节 目标化合物BC-01及其衍生物18a-18f的合成第68-80页
        2.1 合成路线和方法第68-80页
            2.1.1 化合物BC-01的合成路线第68-69页
            2.1.2 化合物18a-18f和21的合成路线第69-71页
            2.1.3 BC-01的合成与结构确证第71-72页
            2.1.4 18a-18f及21的合成与结构确证第72-80页
    第三节 目标化合物BC-01及其衍生物18a-18f的活性评价第80-118页
        3.1 实验方法和原理第80-94页
            3.1.1 体外抑制猪源CD13活性实验第81-82页
            3.1.2 体外抑制人肿瘤细胞表面CD13活性实验第82-83页
            3.1.3 体外抑制肿瘤细胞增殖活性实验第83-84页
            3.1.4 杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验第84-85页
            3.1.5 裸鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验第85页
            3.1.6 杂种鼠体内抗小鼠肝癌细胞肺转移活性实验第85-86页
            3.1.7 5-FU耐药的杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验第86页
            3.1.8 血浆稳定性实验第86-87页
            3.1.9 抑制肝癌细胞集落生成实验第87-88页
            3.1.10 18a在大鼠体内的初步药代动力学实验第88页
            3.1.11 杂种鼠体内生存期实验第88页
            3.1.12 碳粒廓清功能实验第88-89页
            3.1.13 CD13~+的PLC/PRF/5细胞检测实验第89-90页
            3.1.14 细胞凋亡实验第90页
            3.1.15 活性氧实验第90-91页
            3.1.16 人脐静脉内皮细胞(HUVECs)成管腔实验第91-92页
            3.1.17 主动脉环微血管生成实验第92页
            3.1.18 侵袭实验第92-93页
            3.1.19 溶解度实验第93-94页
        3.2 BC-01的活性结果及讨论第94-101页
            3.2.1 BC-01对CD13酶具有抑制活性第94页
            3.2.2 BC-01对肿瘤细胞有抑制增殖活性第94-95页
            3.2.3 BC-01具有体内肿瘤生长抑制活性第95-99页
            3.2.4 BC-01具有体内抑制肺转移活性第99-100页
            3.2.5 BC-01具有对5-FU耐药杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖活性第100-101页
            3.2.6 BC-01在血浆中的稳定性第101页
        3.3 18a-18f的活性结果及讨论第101-118页
            3.3.1 18a-18f对CD13酶活具有抑制活性第101-103页
            3.3.2 18a-18f对肿瘤细胞有抑制增殖活性第103-105页
            3.3.3 18a和18f在血浆中的稳定性第105-106页
            3.3.4 18a在体内的药代动力学研究第106-109页
            3.3.5 18a具有体内肿瘤生长抑制活性第109-110页
            3.3.6 18a具有体内抑制肺转移活性第110-111页
            3.3.7 18a能延长小鼠H22肝癌腹水生存期第111-112页
            3.3.8 18a具有对5-FU耐药杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖活性第112页
            3.3.9 18a能够增加巨噬细胞吞噬功能第112-113页
            3.3.10 18a能减少CD13~+PLC/PRF/5细胞的数量第113-115页
            3.3.11 18a能诱导PLC/PRF/5细胞凋亡和增加活性氧浓度第115-116页
            3.3.12 18a能抑制人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)成管腔第116-117页
            3.3.13 18a能抑制大鼠主动脉环微血管生成第117页
            3.3.14 18a对ES-2细胞侵袭能力的抑制作用第117-118页
            3.3.15 18a的水溶性测试第118页
    第四节 目标化合物18a的合成工艺研究第118-122页
        4.1 化合物18a合成工艺路线和方法第119页
        4.2 18a的合成与结构确证第119-121页
        4.3 18a工艺合成分析与讨论第121-122页
    第五节 本章小结第122-125页
    参考文献第125-127页
第三章 Ubenimex与吉西他滨协同前药的设计、合成及抗肿瘤活性研究第127-151页
    第一节 目标化合物的设计第127-128页
    第二节 目标化合物的合成第128-139页
        2.1 合成路线和方法第128-139页
            2.1.1 目标化合物的合成路线第128-130页
            2.1.2 目标化合物的合成与结构确证第130-139页
    第三节 目标化合物的活性评价第139-148页
        3.1 实验方法和原理第139-141页
            3.1.1 体外抑制猪源CD13实验第139-140页
            3.1.2 体外抑制肿瘤细胞增殖活性实验第140页
            3.1.3 血浆稳定性实验第140页
            3.1.4 裸鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验第140-141页
        3.2 活性结果及讨论第141-148页
            3.2.1 目标化合物对CD13酶活抑制结果与讨论第141-143页
            3.2.2 目标化合物对肿瘤细胞增殖抑制实验第143-145页
            3.2.3 目标化合物在血浆中的稳定性第145-146页
            3.2.4 目标化合物体内药效学实验第146-148页
    第四节 本章小结第148-150页
    参考文献第150-151页
第四章 基于HDAC的双靶点药物的设计、合成及活性研究第151-172页
    第一节 前言第151-157页
        1.1 组蛋白去乙酰化酶第151-152页
        1.2 组蛋白去乙酰化酶与肿瘤第152-153页
        1.3 组蛋白去乙酰化酶小分子抑制剂第153-155页
        1.4 MS-275及其衍生物的研究第155-157页
    第二节 目标化合物的设计第157-159页
    第三节 目标化合物的合成第159-162页
        3.1 合成路线和方法第159-162页
            3.1.1 目标化合物的合成路线第159-160页
            3.1.2 目标化合物的合成与结构确证第160-162页
    第四节 目标化合物的活性评价第162-166页
        4.1 实验方法和原理第162-164页
            4.1.1 目标化合物HDAC抑制活性实验第162-164页
            4.1.2 目标化合物抑制肿瘤细胞增殖活性实验第164页
            4.1.3 目标化合物体外稳定性实验第164页
        4.2 活性结果及讨论第164-166页
            4.2.1 目标化合物对HDAC活性抑制实验第164-165页
            4.2.2 目标化合物对肿瘤细胞的增殖抑制实验第165-166页
            4.2.3 目标化合物的体外稳定性实验第166页
    第五节 本章小结第166-168页
    参考文献第168-172页
第五章 全文总结与展望第172-176页
    第一节 总结第172-174页
    第二节 展望第174-176页
致谢第176-177页
攻读学位期间发表的论文和专利第177-179页
附录Ⅰ 部分化合物的~1H-NMR,~(13)C-NMR,HPLC图谱第179-198页
附录Ⅱ 代表性SCI论文第198-242页
学位论文评阅及答辩情况表第242页

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