| 摘要 | 第14-17页 |
| ABSTRACT | 第17-20页 |
| 符号说明 | 第21-22页 |
| 第一章 前言 | 第22-63页 |
| 第一节 肝癌 | 第22-26页 |
| 1.1 肝癌的治疗: | 第23-24页 |
| 1.2 肝癌干细胞 | 第24-26页 |
| 第二节 氨肽酶N | 第26-35页 |
| 2.1 CD13的结构 | 第27-28页 |
| 2.2 CD13的生物学功能 | 第28-31页 |
| 2.2.1 CD13与肿瘤的关系 | 第28-31页 |
| 2.3 CD13抑制剂 | 第31-35页 |
| 第三节 五氟尿嘧啶(5-FU) | 第35-41页 |
| 3.1 5-FU的新陈代谢和作用机制 | 第35-37页 |
| 3.2 5-FU的衍生物 | 第37-41页 |
| 第四节 吉西他滨 | 第41-46页 |
| 4.1 吉西他滨的新陈代谢和作用机制 | 第42-43页 |
| 4.2 吉西他滨衍生物 | 第43-46页 |
| 第五节 协同前药 | 第46-49页 |
| 参考文献 | 第49-63页 |
| 第二章 Ubenimex与5-FU协同前药的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 第63-127页 |
| 第一节 目标化合物的设计 | 第63-68页 |
| 1.1 目标化合物BC-01的设计: | 第63-64页 |
| 1.2 BC-01衍生物的设计: | 第64-68页 |
| 第二节 目标化合物BC-01及其衍生物18a-18f的合成 | 第68-80页 |
| 2.1 合成路线和方法 | 第68-80页 |
| 2.1.1 化合物BC-01的合成路线 | 第68-69页 |
| 2.1.2 化合物18a-18f和21的合成路线 | 第69-71页 |
| 2.1.3 BC-01的合成与结构确证 | 第71-72页 |
| 2.1.4 18a-18f及21的合成与结构确证 | 第72-80页 |
| 第三节 目标化合物BC-01及其衍生物18a-18f的活性评价 | 第80-118页 |
| 3.1 实验方法和原理 | 第80-94页 |
| 3.1.1 体外抑制猪源CD13活性实验 | 第81-82页 |
| 3.1.2 体外抑制人肿瘤细胞表面CD13活性实验 | 第82-83页 |
| 3.1.3 体外抑制肿瘤细胞增殖活性实验 | 第83-84页 |
| 3.1.4 杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验 | 第84-85页 |
| 3.1.5 裸鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验 | 第85页 |
| 3.1.6 杂种鼠体内抗小鼠肝癌细胞肺转移活性实验 | 第85-86页 |
| 3.1.7 5-FU耐药的杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验 | 第86页 |
| 3.1.8 血浆稳定性实验 | 第86-87页 |
| 3.1.9 抑制肝癌细胞集落生成实验 | 第87-88页 |
| 3.1.10 18a在大鼠体内的初步药代动力学实验 | 第88页 |
| 3.1.11 杂种鼠体内生存期实验 | 第88页 |
| 3.1.12 碳粒廓清功能实验 | 第88-89页 |
| 3.1.13 CD13~+的PLC/PRF/5细胞检测实验 | 第89-90页 |
| 3.1.14 细胞凋亡实验 | 第90页 |
| 3.1.15 活性氧实验 | 第90-91页 |
| 3.1.16 人脐静脉内皮细胞(HUVECs)成管腔实验 | 第91-92页 |
| 3.1.17 主动脉环微血管生成实验 | 第92页 |
| 3.1.18 侵袭实验 | 第92-93页 |
| 3.1.19 溶解度实验 | 第93-94页 |
| 3.2 BC-01的活性结果及讨论 | 第94-101页 |
| 3.2.1 BC-01对CD13酶具有抑制活性 | 第94页 |
| 3.2.2 BC-01对肿瘤细胞有抑制增殖活性 | 第94-95页 |
| 3.2.3 BC-01具有体内肿瘤生长抑制活性 | 第95-99页 |
| 3.2.4 BC-01具有体内抑制肺转移活性 | 第99-100页 |
| 3.2.5 BC-01具有对5-FU耐药杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖活性 | 第100-101页 |
| 3.2.6 BC-01在血浆中的稳定性 | 第101页 |
| 3.3 18a-18f的活性结果及讨论 | 第101-118页 |
| 3.3.1 18a-18f对CD13酶活具有抑制活性 | 第101-103页 |
| 3.3.2 18a-18f对肿瘤细胞有抑制增殖活性 | 第103-105页 |
| 3.3.3 18a和18f在血浆中的稳定性 | 第105-106页 |
| 3.3.4 18a在体内的药代动力学研究 | 第106-109页 |
| 3.3.5 18a具有体内肿瘤生长抑制活性 | 第109-110页 |
| 3.3.6 18a具有体内抑制肺转移活性 | 第110-111页 |
| 3.3.7 18a能延长小鼠H22肝癌腹水生存期 | 第111-112页 |
| 3.3.8 18a具有对5-FU耐药杂种鼠体内抗肿瘤细胞增殖活性 | 第112页 |
| 3.3.9 18a能够增加巨噬细胞吞噬功能 | 第112-113页 |
| 3.3.10 18a能减少CD13~+PLC/PRF/5细胞的数量 | 第113-115页 |
| 3.3.11 18a能诱导PLC/PRF/5细胞凋亡和增加活性氧浓度 | 第115-116页 |
| 3.3.12 18a能抑制人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)成管腔 | 第116-117页 |
| 3.3.13 18a能抑制大鼠主动脉环微血管生成 | 第117页 |
| 3.3.14 18a对ES-2细胞侵袭能力的抑制作用 | 第117-118页 |
| 3.3.15 18a的水溶性测试 | 第118页 |
| 第四节 目标化合物18a的合成工艺研究 | 第118-122页 |
| 4.1 化合物18a合成工艺路线和方法 | 第119页 |
| 4.2 18a的合成与结构确证 | 第119-121页 |
| 4.3 18a工艺合成分析与讨论 | 第121-122页 |
| 第五节 本章小结 | 第122-125页 |
| 参考文献 | 第125-127页 |
| 第三章 Ubenimex与吉西他滨协同前药的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 第127-151页 |
| 第一节 目标化合物的设计 | 第127-128页 |
| 第二节 目标化合物的合成 | 第128-139页 |
| 2.1 合成路线和方法 | 第128-139页 |
| 2.1.1 目标化合物的合成路线 | 第128-130页 |
| 2.1.2 目标化合物的合成与结构确证 | 第130-139页 |
| 第三节 目标化合物的活性评价 | 第139-148页 |
| 3.1 实验方法和原理 | 第139-141页 |
| 3.1.1 体外抑制猪源CD13实验 | 第139-140页 |
| 3.1.2 体外抑制肿瘤细胞增殖活性实验 | 第140页 |
| 3.1.3 血浆稳定性实验 | 第140页 |
| 3.1.4 裸鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验 | 第140-141页 |
| 3.2 活性结果及讨论 | 第141-148页 |
| 3.2.1 目标化合物对CD13酶活抑制结果与讨论 | 第141-143页 |
| 3.2.2 目标化合物对肿瘤细胞增殖抑制实验 | 第143-145页 |
| 3.2.3 目标化合物在血浆中的稳定性 | 第145-146页 |
| 3.2.4 目标化合物体内药效学实验 | 第146-148页 |
| 第四节 本章小结 | 第148-150页 |
| 参考文献 | 第150-151页 |
| 第四章 基于HDAC的双靶点药物的设计、合成及活性研究 | 第151-172页 |
| 第一节 前言 | 第151-157页 |
| 1.1 组蛋白去乙酰化酶 | 第151-152页 |
| 1.2 组蛋白去乙酰化酶与肿瘤 | 第152-153页 |
| 1.3 组蛋白去乙酰化酶小分子抑制剂 | 第153-155页 |
| 1.4 MS-275及其衍生物的研究 | 第155-157页 |
| 第二节 目标化合物的设计 | 第157-159页 |
| 第三节 目标化合物的合成 | 第159-162页 |
| 3.1 合成路线和方法 | 第159-162页 |
| 3.1.1 目标化合物的合成路线 | 第159-160页 |
| 3.1.2 目标化合物的合成与结构确证 | 第160-162页 |
| 第四节 目标化合物的活性评价 | 第162-166页 |
| 4.1 实验方法和原理 | 第162-164页 |
| 4.1.1 目标化合物HDAC抑制活性实验 | 第162-164页 |
| 4.1.2 目标化合物抑制肿瘤细胞增殖活性实验 | 第164页 |
| 4.1.3 目标化合物体外稳定性实验 | 第164页 |
| 4.2 活性结果及讨论 | 第164-166页 |
| 4.2.1 目标化合物对HDAC活性抑制实验 | 第164-165页 |
| 4.2.2 目标化合物对肿瘤细胞的增殖抑制实验 | 第165-166页 |
| 4.2.3 目标化合物的体外稳定性实验 | 第166页 |
| 第五节 本章小结 | 第166-168页 |
| 参考文献 | 第168-172页 |
| 第五章 全文总结与展望 | 第172-176页 |
| 第一节 总结 | 第172-174页 |
| 第二节 展望 | 第174-176页 |
| 致谢 | 第176-177页 |
| 攻读学位期间发表的论文和专利 | 第177-179页 |
| 附录Ⅰ 部分化合物的~1H-NMR,~(13)C-NMR,HPLC图谱 | 第179-198页 |
| 附录Ⅱ 代表性SCI论文 | 第198-242页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第242页 |
