| 致谢 | 第4-6页 |
| 中文摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-9页 |
| 第1章 引言 | 第13-29页 |
| 1.1 酪氨酸激酶受体（RTKS）信号通路是调控细胞生长的关键信号通路 | 第13-15页 |
| 1.2 肿瘤中RTK活化以及RTK靶向治疗 | 第15-23页 |
| 1.3 肿瘤RTK靶向治疗的耐药性 | 第23-26页 |
| 1.4 KRAS/BRAF突变对RTK信号通路及肿瘤靶向治疗的影响 | 第26-28页 |
| 1.5 靶向药物联合用药治疗肿瘤策略 | 第28-29页 |
| 第2章 研究方案 | 第29-35页 |
| 2.1 非 RTK 基因异常型肿瘤细胞系对 RTK 抑制剂（RTKi）单药不敏感 | 第29页 |
| 2.2 含有多个 RTK 活化的肿瘤细胞对 RTKi 单药不敏感 | 第29页 |
| 2.3 靶向活化 RTK 的联合用药探索 | 第29-30页 |
| 2.4 RTK 的活化/磷酸化受外源性和内源性促生长信号共同调控 | 第30-31页 |
| 2.5 靶向活化 RTK 有效抑制动物模型中的肿瘤生长 | 第31页 |
| 2.6 RTK 下游 KRAS/BRAF 突变对 RTK 活化以及 RTKi 联合用药的影响 | 第31-32页 |
| 2.7 KRAS/BRAF 突变 CRC 细胞的靶向联合用药 | 第32-35页 |
| 第3章 实验材料与方法 | 第35-43页 |
| 3.1 实验材料 | 第35-39页 |
| 3.1.1 药品 | 第35-36页 |
| 3.1.2 试剂 | 第36页 |
| 3.1.3 细胞系及培养条件 | 第36-37页 |
| 3.1.4 抗体 | 第37-39页 |
| 3.1.5 RTK磷酸化蛋白芯片检测技术 | 第39页 |
| 3.2 实验方法 | 第39-43页 |
| 3.2.1 RTK磷酸化芯片技术 | 第39-40页 |
| 3.2.2 MTT（噻唑蓝）比色法 | 第40页 |
| 3.2.3 RTCA实时细胞检测技术 | 第40页 |
| 3.2.4 结晶紫细胞生长实验 | 第40-41页 |
| 3.2.5 流式细胞周期检测技术 | 第41页 |
| 3.2.6 Western Blot技术 | 第41-42页 |
| 3.2.7 3D Matrigel细胞培养实验 | 第42页 |
| 3.2.8 动物模型给药实验 | 第42-43页 |
| 第4章 实验结果 | 第43-82页 |
| 4.1 非RTK基因异常型肿瘤细胞系对单个RTK抑制剂（RTKI）不敏感 | 第43-44页 |
| 4.2 含有多个 RTK 活化/磷酸化的肿瘤细胞对 RTKi 单药不敏感 | 第44-48页 |
| 4.3 靶向活化/磷酸化RTK的联合用药探索 | 第48-61页 |
| 4.3.1 靶向活化/磷酸化RTK协同抑制肿瘤细胞生长，引起G1周期阻滞 | 第48-52页 |
| 4.3.2 RTKi联合用药效果取决于RTK活化图谱，而非肿瘤组织来源 | 第52-55页 |
| 4.3.3 基于RTK活化/磷酸化图谱的RTKi联合用药具有普遍适用性 | 第55-58页 |
| 4.3.4 RTKi联合用药抑制AKT和ERK磷酸化，导致转录因子MYC蛋白水平下调 | 第58-61页 |
| 4.4 RTK的活化/磷酸化受外源性和内源性促生长信号共同调控 | 第61-63页 |
| 4.5 靶向活化/磷酸化RTK有效抑制动物模型中的肿瘤生长 | 第63-65页 |
| 4.6 RTK下游KRAS/BRAF突变对RTK活化以及RTKI联合用药的影响 | 第65-69页 |
| 4.6.1 RTK活化/磷酸化与下游KRAS/BRAF突变无相关性 | 第65-66页 |
| 4.6.2 RTKi联合用药有效性受下游KRAS突变影响 | 第66-68页 |
| 4.6.3 RTKi联合用药主要抑制AKT磷酸化，而非ERK磷酸化 | 第68-69页 |
| 4.7 KRAS/BRAF突变CRC细胞的靶向联合用药 | 第69-82页 |
| 4.7.1 AKTi和/或MEKi不能有效抑制KRAS/BRAF突变CRC细胞生长 | 第69-70页 |
| 4.7.2 抑制剂处理后AKT和/或ERK重新激活导致细胞耐药的机制 | 第70-72页 |
| 4.7.3 AKT和ERK重新激活伴随上游活化RTK的磷酸化改变 | 第72页 |
| 4.7.4 上游RTKis可以抑制AKT重新激活，不抑制ERK重新激活 | 第72-74页 |
| 4.7.5 RTK-IRS1-PI3K-PDK1-AKT通路和AKT重新激活的关系 | 第74-75页 |
| 4.7.6 不依赖于RTK的CRAF信号调控ERK重新激活 | 第75-76页 |
| 4.7.7 RTKis和AKTi协同抑制KRAS/BRAF突变型CRC细胞生长 | 第76-79页 |
| 4.7.8 RTKis和AKTi联合用药比AKTi单药抑制AKT磷酸化更有效 | 第79-80页 |
| 4.7.9 RTKis和AKTi联合用药比AKTi单药抑制肿瘤细胞生长更有选择性 | 第80-82页 |
| 第5章 结论与讨论 | 第82-87页 |
| 参考文献 | 第87-96页 |
| 附录 | 第96-131页 |
| 作者简历 | 第131页 |
