| 缩略词 | 第10-13页 |
| 摘要 | 第13-16页 |
| Abstract | 第16-19页 |
| 引言 | 第20-22页 |
| 第一部分 文献综述 | 第22-78页 |
| 第一章 镉对神经系统的危害及雷帕霉素神经保护效应 | 第23-38页 |
| 1 镉的特性及镉污染 | 第23页 |
| 2 镉污染对人类健康的危害 | 第23-24页 |
| 3 镉的神经毒性 | 第24页 |
| 4 镉的神经毒性机制 | 第24-27页 |
| 4.1 镉与氧化应激 | 第24-25页 |
| 4.2 镉与钙 | 第25页 |
| 4.3 镉与神经递质 | 第25页 |
| 4.4 镉与基因 | 第25页 |
| 4.5 镉与金属硫蛋白 | 第25-26页 |
| 4.6 镉与细胞凋亡机制 | 第26-27页 |
| 5 雷帕霉素的性质 | 第27页 |
| 6 雷帕霉素的生物学作用 | 第27-28页 |
| 7 雷帕霉素对神经调控与保护作用 | 第28-29页 |
| 7.1 雷帕霉素与阿尔兹海默症 | 第28-29页 |
| 7.2 雷帕霉素与帕金森病 | 第29页 |
| 7.3 雷帕霉素与亨廷顿氏舞蹈病 | 第29页 |
| 8 小结 | 第29-30页 |
| 参考文献 | 第30-38页 |
| 第二章 氧化应激ROS和线粒体损伤与神经系统变性疾病 | 第38-50页 |
| 1 ROS的特性 | 第38页 |
| 2 ROS与线粒体 | 第38-39页 |
| 3 ROS对生物分子的损伤 | 第39-41页 |
| 3.1 ROS与脂类 | 第40页 |
| 3.2 ROS与DNA | 第40-41页 |
| 3.3 ROS与蛋白质 | 第41页 |
| 4 ROS和线粒体损伤与神经系统变性疾病 | 第41-43页 |
| 4.1 ROS和线粒体损伤在AD中作用及机制 | 第42-43页 |
| 4.2 ROS与线粒体损伤在PD中作用与机制 | 第43页 |
| 5 小结 | 第43页 |
| 参考文献 | 第43-50页 |
| 第三章 mTORC1/2和MAPKs通路与神经系统疾病的关系进展 | 第50-66页 |
| 1 mTOR信号通路 | 第50-52页 |
| 1.1 mTORC1和mTORC2(mTORC1/2) | 第50页 |
| 1.2 mTORC1通路 | 第50-51页 |
| 1.3 mTORC2通路 | 第51-52页 |
| 2 mTORC 1/2通路与神经变性疾病 | 第52页 |
| 3 MAPKs信号通路 | 第52-53页 |
| 4 MAPKs信号通路与神经变性疾病的关系 | 第53-55页 |
| 4.1 MAPKs与AD | 第53-54页 |
| 4.2 MAPKs与PD | 第54-55页 |
| 4.3 MPAKS与ALS | 第55页 |
| 5 小结 | 第55页 |
| 参考文献 | 第55-66页 |
| 第四章 细胞自噬与神经系统疾病的关系进展 | 第66-78页 |
| 1 自噬的性质 | 第66页 |
| 2 自噬的机制及调控 | 第66-68页 |
| 3 自噬与凋亡 | 第68页 |
| 4 自噬与神经变性疾病 | 第68-71页 |
| 4.1 自噬与AD | 第69-70页 |
| 4.2 自噬与PD | 第70页 |
| 4.3 自噬与HD | 第70-71页 |
| 4.4 自噬与ALS | 第71页 |
| 5 小结 | 第71页 |
| 参考文献 | 第71-78页 |
| 第二部分 实验研究 | 第78-169页 |
| 第五章 雷帕霉素在抗镉诱导神经细胞凋亡中的作用研究 | 第79-90页 |
| 摘要 | 第79页 |
| 1 材料与方法 | 第79-82页 |
| 1.1 主要药品与试剂 | 第79-80页 |
| 1.2 实验动物 | 第80页 |
| 1.3 细胞培养 | 第80页 |
| 1.4 大脑皮质神经元分离和培养 | 第80页 |
| 1.5 细胞形态学观察 | 第80页 |
| 1.6 细胞活性检测 | 第80-81页 |
| 1.7 DAPI染色分析 | 第81页 |
| 1.8 TUNEL染色分析 | 第81页 |
| 1.9 Caspase-3活性分析 | 第81页 |
| 1.10 免疫印迹(Western blot)分析 | 第81-82页 |
| 1.11 数据处理 | 第82页 |
| 2 结果 | 第82-86页 |
| 2.1 雷帕霉素削弱镉诱导神经细胞活性下降和形态改变 | 第82页 |
| 2.2 雷帕霉素抵抗镉诱导神经细胞凋亡 | 第82页 |
| 2.3 雷帕霉素抑制镉激活神经细胞Caspase-3通路 | 第82-86页 |
| 3 讨论 | 第86页 |
| 参考文献 | 第86-90页 |
| 第六章 雷帕霉素靶向mTORC1和mTORC2通路抗镉诱导神经细胞凋亡机理研究 | 第90-108页 |
| 摘要 | 第90-91页 |
| 1 材料与方法 | 第91-94页 |
| 1.1 主要药品与试剂 | 第91页 |
| 1.2 实验动物 | 第91页 |
| 1.3 细胞培养 | 第91页 |
| 1.4 小鼠大脑皮质原代神经元的分离及培养 | 第91页 |
| 1.5 重组腺病毒构建和细胞感染 | 第91-92页 |
| 1.6 慢病毒构建和细胞感染 | 第92页 |
| 1.7 细胞形态学观察 | 第92页 |
| 1.8 细胞活性检测 | 第92页 |
| 1.9 DAPI染色分析 | 第92-93页 |
| 1.10 免疫印迹(Western blot)分析 | 第93页 |
| 1.11 数据处理 | 第93-94页 |
| 2 结果 | 第94-102页 |
| 2.1 雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞凋亡是mTOR激酶活性依赖的 | 第94-95页 |
| 2.2 雷帕霉素靶向mTORC1和mTORC2抑制镉诱导神经细胞凋亡 | 第95-97页 |
| 2.3 雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞mTORC1介导S6K1和4E-BP1通路激活抗凋亡 | 第97-99页 |
| 2.4 特异性抑制或钝化Akt活性增强雷帕霉素抗镉诱导神经细胞凋亡 | 第99-102页 |
| 3 讨论 | 第102-104页 |
| 参考文献 | 第104-108页 |
| 第七章 雷帕霉素抑制镉激活神经细胞JNK和Erk1/2通路抗凋亡机理研究 | 第108-121页 |
| 摘要 | 第108页 |
| 1 材料与方法 | 第108-111页 |
| 1.1 主要药品与试剂 | 第108-109页 |
| 1.2 实验动物 | 第109页 |
| 1.3 细胞培养 | 第109页 |
| 1.4 小鼠大脑皮质原代神经元的分离及培养 | 第109页 |
| 1.5 重组腺病毒构建和细胞感染 | 第109页 |
| 1.6 慢病毒构建和细胞感染 | 第109-110页 |
| 1.7 细胞活性检测 | 第110页 |
| 1.8 DAPI染色分析 | 第110-111页 |
| 1.9 免疫印迹(Western blot)分析 | 第111页 |
| 1.10 数据处理 | 第111页 |
| 2 结果 | 第111-116页 |
| 2.1 雷帕霉素抑制镉激活神经细胞JNK、Erk1/2和p38通路 | 第111-112页 |
| 2.2 雷帕霉素通路抑制JNK通路抗镉诱导神经细胞凋亡 | 第112-114页 |
| 2.3 雷帕霉素通过抑制Erk1/2通路抗镉诱导神经细胞凋亡 | 第114-116页 |
| 3 讨论 | 第116-117页 |
| 参考文献 | 第117-121页 |
| 第八章 雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞线粒体ROS介导,JNK和Erk1/2通路激活机理研究 | 第121-135页 |
| 摘要 | 第121页 |
| 1 材料与方法 | 第121-123页 |
| 1.1 主要药品与试剂 | 第121-122页 |
| 1.2 实验动物 | 第122页 |
| 1.3 细胞培养 | 第122页 |
| 1.4 小鼠大脑皮质原代神经元的分离及培养 | 第122页 |
| 1.5 重组腺病毒构建和细胞感染 | 第122页 |
| 1.6 胞内ROS成像分析 | 第122-123页 |
| 1.7 免疫印迹(Western blot)分析 | 第123页 |
| 1.8 数据处理 | 第123页 |
| 2 结果 | 第123-129页 |
| 2.1 雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞ROS产生 | 第123-124页 |
| 2.2 雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞线粒体ROS产生 | 第124-125页 |
| 2.3 雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞线粒体ROS涉及JNK和Erk1/2通路激活 | 第125-126页 |
| 2.4 特异性抑制或钝化JNK和Erk1/2活性增强雷帕霉素阻止镉诱导神经细胞线粒体ROS产生 | 第126-129页 |
| 3 讨论 | 第129-130页 |
| 参考文献 | 第130-135页 |
| 第九章 雷帕霉素靶向PTEN/PP2A信号网络抑制镉激活神经细胞Erk1/2通路抗凋亡机理研究 | 第135-154页 |
| 摘要 | 第135-136页 |
| 1 材料与方法 | 第136-139页 |
| 1.1 主要药品与试剂 | 第136页 |
| 1.2 实验动物 | 第136页 |
| 1.3 细胞培养 | 第136页 |
| 1.4 小鼠大脑皮质原代神经元的分离及培养 | 第136页 |
| 1.5 腺病毒构建和感染细胞 | 第136-137页 |
| 1.6 慢病毒构建和细胞感染 | 第137页 |
| 1.7 免疫细胞化学 | 第137页 |
| 1.8 细胞活性检测 | 第137-138页 |
| 1.9 DAPI染色分析 | 第138页 |
| 1.10 免疫印迹(Western blot)分析 | 第138-139页 |
| 1.11 数据处理 | 第139页 |
| 2 结果 | 第139-149页 |
| 2.1 雷帕霉素抑制神经细胞内镉激活Erk1/2通路及细胞凋亡 | 第139-140页 |
| 2.2 雷帕霉素削弱镉诱导神经细胞PP2A活性抑制 | 第140页 |
| 2.3 特异性抑制PP2A抵抗雷帕霉素阻滞镉诱导神经细胞Erk1/2激活和凋亡 | 第140-141页 |
| 2.4 异位表达钝化PP2A活性或过表达PP2A影响雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞Erk1/2激活及凋亡 | 第141-143页 |
| 2.5 雷帕霉素通过PTEN和Akt抑制镉诱导神经细胞Erk1/2激活和凋亡 | 第143-146页 |
| 2.6 雷帕霉素以mTOR激酶活性依赖的机制激活PP2A、上调PTEN和失活Akt进而抑制镉诱导神经细胞Erk1/2和和凋亡 | 第146-149页 |
| 3 讨论 | 第149-151页 |
| 参考文献 | 第151-154页 |
| 第十章 雷帕霉素抑制镉激活神经细胞JNK通路干预自噬机理初探 | 第154-169页 |
| 摘要 | 第154页 |
| 1 材料与方法 | 第154-156页 |
| 1.1 主要药品与试剂 | 第154-155页 |
| 1.2 细胞培养 | 第155页 |
| 1.3 重组腺病毒构建和细胞感染 | 第155页 |
| 1.4 免疫印迹(Western blot)分析 | 第155页 |
| 1.5 数据处理 | 第155-156页 |
| 2 结果 | 第156-157页 |
| 2.1 JNK通路参与雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞LC3-Ⅱ表达 | 第156页 |
| 2.2 异位表达钝化c-Jun增强雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞LC3-Ⅱ表达 | 第156-157页 |
| 2.3 雷帕霉素抑制镉诱导神经细胞JNK激活干预自噬不依赖PP5 | 第157页 |
| 3 讨论 | 第157-159页 |
| 参考文献 | 第159-169页 |
| 第三部分 全文结论 | 第169-171页 |
| 附1：攻读博士学位期间研究成果及获奖情况 | 第171-175页 |
| 致谢 | 第175-176页 |
