| 摘要 | 第4-7页 |
| ABSTRACT | 第7-9页 |
| 第一章 绪论 | 第13-26页 |
| 1.1 研究背景及意义 | 第13-18页 |
| 1.1.1 急性髓细胞白血病(AML)的流行病学研究及其发病机制 | 第13-15页 |
| 1.1.2 FLT3激酶的结构和功能 | 第15-16页 |
| 1.1.3 FLT3激酶是AML发病的重要靶点 | 第16-18页 |
| 1.2 FLT3激酶抑制剂的研究现状 | 第18-22页 |
| 参考文献 | 第22-26页 |
| 第二章 针对FLT3-ITD突变的高选择性Ⅰ型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-165的药物学研究 | 第26-44页 |
| 2.1 引言 | 第26页 |
| 2.2 实验材料及方法 | 第26-32页 |
| 2.3 实验结果 | 第32-42页 |
| 2.3.1 新型FLT3激酶抑制剂CHMFL-FLT3-165的设计思路 | 第32-34页 |
| 2.3.2 CHMFL-FLT3-165的生化特征和选择性分析 | 第34-35页 |
| 2.3.3 CHMFL-FLT3-165细胞增殖活性的检测 | 第35-38页 |
| 2.3.4 CHMFL-FLT3-165对FLT3-ITD阳性细胞中相关信号通路的影响 | 第38页 |
| 2.3.5 CHMFL-FLT3-165对细胞周期的影响 | 第38-39页 |
| 2.3.6 CHMFL-FLT3-165对细胞凋亡的影响 | 第39页 |
| 2.3.7 CHMFL-FLT3-165药代动力学研究 | 第39-40页 |
| 2.3.8 CHMFL-FLT3-165对FLT3-ITD+突变的病人原代细胞的影响 | 第40-41页 |
| 2.3.9 CHMFL-FLT3-165对小鼠移植瘤的影响 | 第41-42页 |
| 2.4 结论与讨论 | 第42-44页 |
| 第三章 针对FLT3-ITD突变的临床前候选激酶抑制剂CHMFL-FLT3-122的药物学研究 | 第44-61页 |
| 3.1 引言 | 第44页 |
| 3.2 实验材料和方法 | 第44-49页 |
| 3.3 实验结果 | 第49-59页 |
| 3.3.1 FLT3激酶抑制剂CHMFL-FLT3-122的设计策略 | 第49-54页 |
| 3.3.2 GHMFL-FLT3-122的选择性分析 | 第54-56页 |
| 3.3.3 CHMFL-FLT3-122细胞增殖活性的检测 | 第56-57页 |
| 3.3.4 CHMFL-FLT3-122对FLT3-ITD阳性细胞中相关信号通路的影响 | 第57页 |
| 3.3.5 CHMFL-FLT3-122对细胞周期和凋亡的影响 | 第57-58页 |
| 3.3.6 CHMFL-FLT3-122的药代动力学研究 | 第58-59页 |
| 3.3.7 CHMFL-FLT3-122对小鼠移植瘤的影响 | 第59页 |
| 3.4 结论与讨论 | 第59-61页 |
| 第四章 针对FLT3激酶多种突变的Ⅱ型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-213的药物学研究 | 第61-84页 |
| 4.1 引言 | 第61-64页 |
| 4.2 实验材料和方法 | 第64-68页 |
| 4.3 实验结果 | 第68-80页 |
| 4.3.1 Type Ⅱ型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-213的理性设计 | 第68-74页 |
| 4.3.2 CHMFL-FLT3-213 选择性分析 | 第74-76页 |
| 4.3.3 CHMFL-FLT3-213细胞增殖活性的检测 | 第76-77页 |
| 4.3.4 CHMFL-FLT3-213对FLT3-ITD阳性细胞中相关信号通路的影响 | 第77页 |
| 4.3.5 CHMFL-FLT3-213对细胞周期和凋亡的影响 | 第77-78页 |
| 4.3.6 CHMFL-FLT3-213的药代动力学研究 | 第78-79页 |
| 4.3.7 CHMFL-FLT3-213对小鼠移植瘤的影响 | 第79-80页 |
| 4.4 结论与讨论 | 第80-82页 |
| 参考文献 | 第82-84页 |
| 第五章 克服FLT3配体引起的FLT3激酶抑制剂耐药性的老药A674563的发现及其耐药性机制研究 | 第84-102页 |
| 5.1 引言 | 第84页 |
| 5.2 实验材料和方法 | 第84-89页 |
| 5.3 实验结果 | 第89-100页 |
| 5.3.1 A674563对AML细胞的抗增殖活性和生化性质的检测 | 第89-92页 |
| 5.3.2 A674563对FLT3信号通路的影响 | 第92-93页 |
| 5.3.3 A674563对FLT3-ITD/wt AML细胞凋亡和周期的影响 | 第93-95页 |
| 5.3.4 TCS359和MK2206药物组合的研究 | 第95页 |
| 5.3.5 A674563能克服由FLT3 Ligand(FL)水平增加引起的耐药 | 第95-97页 |
| 5.3.6 A674563对FLT3-ITD+病人原代细胞的影响 | 第97-98页 |
| 5.3.7 A674563对鼠移植瘤的影响 | 第98-100页 |
| 5.4 结论与讨论 | 第100-101页 |
| 参考文献 | 第101-102页 |
| 致谢 | 第102-103页 |
| 在读期间发表的学术论文 | 第103-107页 |
