| 中文摘要 | 第3-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 第一章 背景介绍 | 第13-30页 |
| 1.1 G-蛋白偶联受体(GPCRs) | 第13-25页 |
| 1.1.1 GPCRs的分类和结构特点 | 第13-16页 |
| 1.1.2 GPCRs调节的信号通路及其功能 | 第16-18页 |
| 1.1.3 GPCRs的别构调节 | 第18-22页 |
| 1.1.4 GPCRs的分子动力学模拟(MD)研究 | 第22-25页 |
| 1.2 分子动力学(MD)模拟 | 第25-28页 |
| 1.2.1 分子动力学(MD)模拟的理论基础 | 第25-26页 |
| 1.2.2 增强采样的分子动力学(MD)模拟 | 第26-28页 |
| 1.2.2.1 Metadynamics模拟 | 第27-28页 |
| 1.2.2.2 高斯加速动力学(GaMD)模拟 | 第28页 |
| 1.3 小结 | 第28-30页 |
| 第二章 GaMD模拟揭示GPR40的AgoPAM AP8与部分激动剂MK-8666之间的别构协同机制 | 第30-44页 |
| 2.1 研究背景 | 第30-31页 |
| 2.2 体系设计与方法 | 第31-33页 |
| 2.2.1 模拟体系的构建 | 第31-32页 |
| 2.2.2 模拟体系的平衡和GaMD模拟 | 第32-33页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第33-43页 |
| 2.3.1 AgoPAM AP8对局部激动剂结合位点的影响 | 第33-37页 |
| 2.3.1.1 TM4的构象动力学和MK-8666的结合稳定性 | 第33-35页 |
| 2.3.1.2 MK-8666结合位点入口的构象差异 | 第35-36页 |
| 2.3.1.3 MK-8666结合口袋内部的构象动力学 | 第36-37页 |
| 2.3.2 MK-8666对完全激动剂结合位点的影响 | 第37-41页 |
| 2.3.2.1 AP8结合位点的差异 | 第37-39页 |
| 2.3.2.2 MK-8666诱导的TM4和TM5的构象动力学 | 第39-41页 |
| 2.3.3 TM3、TM4和TM5协同两个位点 | 第41-43页 |
| 2.4 小结 | 第43-44页 |
| 第三章 长时间的GaMD模拟揭示C5aR1的正构抑制剂和别构抑制剂协同稳定受体非活性构象的机制 | 第44-57页 |
| 3.1 研究背景 | 第44-46页 |
| 3.2 体系设计与方法 | 第46-47页 |
| 3.2.1 模拟体系的构建 | 第46页 |
| 3.2.2 体系平衡和GaMD模拟 | 第46-47页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第47-56页 |
| 3.3.1 C5aR1的跨膜域(TMD)的构象动力学 | 第47-48页 |
| 3.3.2 TM5胞外侧的构象动力学 | 第48-50页 |
| 3.3.3 TM6胞外侧的构象动力学 | 第50-51页 |
| 3.3.4 TM7胞内侧的构象动力学 | 第51-54页 |
| 3.3.5 最短路径分析 | 第54-56页 |
| 3.4 小结 | 第56-57页 |
| 第四章 采用Metadynamics和GaMD模拟揭示CCR2的正构抑制剂和别构抑制剂的结合协同机制 | 第57-69页 |
| 4.1 研究背景 | 第57-58页 |
| 4.2 体系设计与方法 | 第58-60页 |
| 4.2.1 模拟体系构建 | 第58-59页 |
| 4.2.2 动力学模拟 | 第59-60页 |
| 4.2.2.1 模拟体系的平衡 | 第59页 |
| 4.2.2.2 Well-tempered Metadynamics模拟 | 第59页 |
| 4.2.2.3 GaMD模拟 | 第59-60页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第60-68页 |
| 4.3.1 别构抑制剂在CCR2-VT5中的解离 | 第60-61页 |
| 4.3.2 别构抑制剂在CCR2-73R-VT5中的解离 | 第61-63页 |
| 4.3.3 CCR2结合不同配体的构象稳定性 | 第63-64页 |
| 4.3.4 CCR2的胞内侧的构象差异 | 第64-65页 |
| 4.3.5 正构位点的构象差异 | 第65-67页 |
| 4.3.6 正构和别构抑制剂协调的TM6和TM7 的构象动力学 | 第67-68页 |
| 4.4 小结 | 第68-69页 |
| 第五章 采用Metadynamics模拟揭示Vismodegib抑制Smoothened受体激活的别构效应 | 第69-82页 |
| 5.1 研究背景 | 第69-70页 |
| 5.2 体系设计与方法 | 第70-71页 |
| 5.2.1 模拟体系的构建 | 第70-71页 |
| 5.2.2 动力学模拟 | 第71页 |
| 5.2.3 Metadynamics模拟 | 第71页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第71-80页 |
| 5.3.1 自由能表面确定的构象状态 | 第71-73页 |
| 5.3.2 Smo-Vismod和 Smo-CLR之间的构象差异 | 第73-74页 |
| 5.3.3 CRD groove结合位点的构象动力学 | 第74-76页 |
| 5.3.4 TMD结合位点的构象动力学 | 第76-78页 |
| 5.3.5 ICD的构象动力学 | 第78-79页 |
| 5.3.6 Smo多结构域之间的通讯 | 第79-80页 |
| 5.4 小结 | 第80-82页 |
| 参考文献 | 第82-100页 |
| 在学期间已发表的论文 | 第100-101页 |
| 附录 | 第101-118页 |
| 致谢 | 第118页 |
