| 中文摘要 | 第7-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 第1章 序言 | 第12-35页 |
| 1.1 前言 | 第12页 |
| 1.2 分子模拟方法概述 | 第12-33页 |
| 1.2.1 量子力学方法 | 第12-13页 |
| 1.2.2 半经验量子化学计算方法 | 第13-14页 |
| 1.2.3 分子力学方法 | 第14-21页 |
| 1.2.3.1 分子力场作用项的一般式 | 第14-21页 |
| 1.2.4 统计力学方法 | 第21页 |
| 1.2.5 分子动力学模拟 | 第21-33页 |
| 1.2.5.1 动力学模拟的基本原理 | 第22-25页 |
| 1.2.5.2 初始化 | 第25-26页 |
| 1.2.5.3 粒子的受力 | 第26-27页 |
| 1.2.5.4 积分步长的选取 | 第27页 |
| 1.2.5.5 周期性边界条件 | 第27-28页 |
| 1.2.5.6 非键相互作用的处理 | 第28-31页 |
| 1.2.5.7 分子动力学计算流程 | 第31-32页 |
| 1.2.5.8 分子动力学模拟平衡状态 | 第32页 |
| 1.2.5.9 分子动力学模拟系综 | 第32-33页 |
| 1.3 ABEEMσπ浮动电荷力场模型 | 第33-35页 |
| 1.3.1 ABEEMσπ模型简介 | 第33-34页 |
| 1.3.2 ABEEMσπ浮动电荷力场形式 | 第34页 |
| 1.3.3 ABEEMσπ/MM浮动电荷力场的参数 | 第34-35页 |
| 第2章 利用ABEEMσπ/GB/SA方法计算分子的溶剂化自由能 | 第35-61页 |
| 2.1 前言 | 第35-36页 |
| 2.2 显示溶剂模型 | 第36-38页 |
| 2.3 连续介质模型 | 第38-48页 |
| 2.3.1 Born与Onsager模型 | 第38-40页 |
| 2.3.2 表面加和模型 | 第40页 |
| 2.3.3 泊松-玻耳兹曼方法 | 第40-42页 |
| 2.3.4 GB/SA模型 | 第42-46页 |
| 2.3.5 其它计算方法 | 第46-48页 |
| 2.4 计算方法 | 第48-51页 |
| 2.4.1 电荷计算 | 第48-50页 |
| 2.4.2 参数化 | 第50-51页 |
| 2.5 计算结果 | 第51-60页 |
| 2.5.1 小分子的溶剂化自由能 | 第51-55页 |
| 2.5.2 与其它方法的比较 | 第55-58页 |
| 2.5.3 ABEEMoσπ/GB/SA方法计算准确的原因讨论 | 第58-59页 |
| 2.5.4 二肽和蛋白质片断的溶剂化自由能 | 第59-60页 |
| 2.6 本章小结 | 第60-61页 |
| 第3章 基于ABEEMσπ/MM-GB/SA方法计算受体和配体的结合自由能 | 第61-88页 |
| 前言 | 第61页 |
| 3.1. 定量构效关系方法 | 第61-62页 |
| 3.2 基于经验方程的自由能计算方法 | 第62-63页 |
| 3.3 利用分子动力学模拟方法计算自由能 | 第63-67页 |
| 3.3.1 自由能微扰(free energy perturbation FEP)方法 | 第64页 |
| 3.3.2 热力学积分(thermodynamic integration TI)方法 | 第64-65页 |
| 3.3.4 基于主方程的自由能计算方法 | 第65-67页 |
| 3.4 熵效应 | 第67-68页 |
| 3.4.1 熵效应对受体-配体相互作用的影响 | 第67-68页 |
| 3.4.1.1 疏水作用——有利的熵变 | 第67-68页 |
| 3.4.1.2 转动和平动自由度受阻——不利的熵变 | 第68页 |
| 3.4.1.3 构象限制——不利的熵变 | 第68页 |
| 3.5 ABEEM σπ/MM-GB/SA计算结合自由能方法的建立 | 第68-69页 |
| 3.6 合成受体与多肽结合自由能的计算 | 第69-72页 |
| 3.6.1 结合自由能的计算过程 | 第69-70页 |
| 3.6.2 体系平衡的判断—均方根偏差(root-mean-square deviations,RMSD)分析 | 第70页 |
| 3.6.3 结合自由能计算结果 | 第70-71页 |
| 3.6.4 讨论 | 第71-72页 |
| 3.7 酶的简介 | 第72-75页 |
| 3.7.1 丝氨酸蛋白酶水解机理 | 第73-75页 |
| 3.8 胰蛋白酶与其抑制剂复合物的结构 | 第75-77页 |
| 3.9 搭建初始结构 | 第77-78页 |
| 3.10 模拟细节 | 第78-79页 |
| 3.11 模拟结果分析 | 第79-87页 |
| 3.11.1 RMSD与RMSF分析 | 第79-80页 |
| 3.11.2 键长、键角 | 第80-81页 |
| 3.11.3 回旋半径 | 第81-82页 |
| 3.11.4 结合自由能 | 第82-83页 |
| 3.11.5 能量分析 | 第83-84页 |
| 3.11.6 活性部位分析 | 第84-86页 |
| 3.11.7 配体分析 | 第86-87页 |
| 3.12 本章小结 | 第87-88页 |
| 第4章 受体与配体的分子识别 | 第88-106页 |
| 4.1 前言 | 第88-89页 |
| 4.2 分子识别原理 | 第89-92页 |
| 4.2.1 锁-钥学说 | 第90页 |
| 4.2.2 诱导契合学说 | 第90页 |
| 4.2.3 构象选择模型 | 第90-91页 |
| 4.2.4 占领学说 | 第91-92页 |
| 4.3 分子之间相互作用力 | 第92-95页 |
| 4.3.1 离子-离子相互作用 | 第92页 |
| 4.3.2 离子-偶极相互作用 | 第92-93页 |
| 4.3.3 偶极-偶极相互作用 | 第93页 |
| 4.3.4 诱导作用 | 第93页 |
| 4.3.5 氢键 | 第93-94页 |
| 4.3.6 电荷转移 | 第94页 |
| 4.3.7 π-π堆叠 | 第94页 |
| 4.3.8 范德华作用力 | 第94-95页 |
| 4.3.9 疏水效应 | 第95页 |
| 4.4 分子识别中的立体化学因素 | 第95页 |
| 4.5 体系的选择 | 第95-96页 |
| 4.6 计算方法 | 第96-97页 |
| 4.7 模拟细节 | 第97页 |
| 4.8 识别过程 | 第97-101页 |
| 4.9 能量分析 | 第101-102页 |
| 4.10 复合物结构 | 第102-103页 |
| 4.11 主链和侧链的柔性 | 第103-104页 |
| 4.12 表面积 | 第104-105页 |
| 4.13 本章小结 | 第105-106页 |
| 第5章 ABEEM AMMONIA-8P浮动电荷力场模型的建立 | 第106-137页 |
| 5.1 理论背景 | 第106-107页 |
| 5.2 计算方法 | 第107-108页 |
| 5.3 计算结果 | 第108-117页 |
| 5.3.1 单体 | 第108-109页 |
| 5.3.2 二聚体 | 第109-112页 |
| 5.3.2.1 结构参数 | 第110页 |
| 5.3.2.2 1维、2维势能面 | 第110-112页 |
| 5.3.3 (NH_3)_n(n=3-5)结构与能量 | 第112-114页 |
| 5.3.3.1 三聚体 | 第113页 |
| 5.3.3.2 四聚体 | 第113-114页 |
| 5.3.3.3 五聚体 | 第114页 |
| 5.3.4 偶极矩 | 第114-115页 |
| 5.3.5 增加结合能 | 第115页 |
| 5.3.6 频率 | 第115-117页 |
| 5.4 动力学性质 | 第117-136页 |
| 5.4.1 键长与键角(bond length and bond angle) | 第117-123页 |
| 5.4.2 电荷分布 | 第123-133页 |
| 5.4.3 径向分布函数(RDF) | 第133-136页 |
| 5.5 本章小结 | 第136-137页 |
| 参考文献 | 第137-149页 |
| 结束语 | 第149-150页 |
| 博士期间发表的论文 | 第150-151页 |
| 致谢 | 第151-152页 |
