| 致谢 | 第4-5页 |
| 摘要 | 第5-10页 |
| Abstract | 第10-16页 |
| 第1章 绪论 | 第21-33页 |
| 1.1 肝脏介导的代谢和转运在药物引起的肝损伤中的作用 | 第21-24页 |
| 1.1.1 肝脏介导的代谢在药物引起的肝损伤中的作用 | 第21-23页 |
| 1.1.2 肝脏介导的转运在药物引起的肝损伤中的作用 | 第23-24页 |
| 1.2 代谢酶和转运体介导的药物相互作用 | 第24-27页 |
| 1.2.1 代谢酶介导的药物相互作用 | 第24-25页 |
| 1.2.2 转运体介导的药物相互作用 | 第25-27页 |
| 1.3 选题依据和研究计划 | 第27-33页 |
| 1.3.1 选题依据 | 第27-30页 |
| 1.3.2 研究计划 | 第30-33页 |
| 第2章 NIM代谢活化与肝细胞毒性研究 | 第33-53页 |
| 2.1 实验目的 | 第33页 |
| 2.2 材料与方法 | 第33-37页 |
| 2.2.1 材料与试剂 | 第33-34页 |
| 2.2.2 仪器与条件 | 第34页 |
| 2.2.3 尼美舒利亚硝基中间体（NIM-NO）的合成 | 第34-35页 |
| 2.2.4 肝微粒体孵化 | 第35页 |
| 2.2.5 肝胞浆孵化 | 第35-36页 |
| 2.2.6 重组人CYP酶孵化 | 第36页 |
| 2.2.7 人和大鼠原代肝细胞孵化 | 第36-37页 |
| 2.2.8 样品预处理 | 第37页 |
| 2.2.9 数据分析 | 第37页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第37-51页 |
| 2.3.1 GSH结合物鉴定 | 第37-39页 |
| 2.3.2 NIM-NH_2-GSH生成途径研究 | 第39-40页 |
| 2.3.3 NIM还原活化机制研究 | 第40-45页 |
| 2.3.4 参与还原活化过程的胞浆酶鉴定 | 第45-47页 |
| 2.3.5 NIM-OH-GSH生成途径研究 | 第47-48页 |
| 2.3.6 NIM-OH-GSH生成酶表型鉴定 | 第48-49页 |
| 2.3.7 NIM代谢活化过程与肝细胞毒性的关系 | 第49-51页 |
| 2.4 结论 | 第51-53页 |
| 第3章 基于转运体的NIM胆汁淤积型肝毒性机制研究 | 第53-75页 |
| 3.1 实验目的 | 第53页 |
| 3.2 材料与方法 | 第53-60页 |
| 3.2.1 材料与试剂 | 第53-54页 |
| 3.2.2 仪器与条件 | 第54-56页 |
| 3.2.3 大鼠给药方案和样品采集 | 第56-57页 |
| 3.2.4 肝细胞分离与培养 | 第57页 |
| 3.2.5 d_8-TCA/CDFDA在肝细胞三明治模型中的累积实验 | 第57-58页 |
| 3.2.6 d_8-TCA/CDFDA在肝细胞三明治模型中的外排实验 | 第58页 |
| 3.2.7 d_8-TCA摄取抑制实验 | 第58页 |
| 3.2.8 样品预处理 | 第58-59页 |
| 3.2.9 数据分析 | 第59-60页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第60-73页 |
| 3.3.1 生物样品定量分析 | 第60-61页 |
| 3.3.2 NIM在大鼠体内的胆汁淤积型肝毒性 | 第61-63页 |
| 3.3.3 大鼠血浆和肝脏中主要代谢物鉴定及浓度测定 | 第63-66页 |
| 3.3.4 NIM及其主要代谢物对d_8-TCA在大鼠肝细胞三明治模型中转运的影响 | 第66-67页 |
| 3.3.5 NIM及其主要代谢物对胆汁酸摄取转运体的抑制 | 第67-69页 |
| 3.3.6 NIM及其主要代谢物对CDF在大鼠肝细胞三明治模型中转运的影响 | 第69-72页 |
| 3.3.7 NIM及M1对d_8-TCA和CDF在人肝细胞三明治模型中转运的影响 | 第72-73页 |
| 3.4 结论 | 第73-75页 |
| 第4章 基于转运体的NIM和对乙酰氨基酚药物相互作用研究 | 第75-91页 |
| 4.1 实验目的 | 第75页 |
| 4.2 材料与方法 | 第75-81页 |
| 4.2.1 材料与试剂 | 第75页 |
| 4.2.2 仪器与条件 | 第75-77页 |
| 4.2.3 大鼠给药方案和样品采集 | 第77-78页 |
| 4.2.4 大鼠肝微粒体（RLM）制备 | 第78页 |
| 4.2.5 大鼠肝脏UGTs和CYP2E1活性考察 | 第78-79页 |
| 4.2.6 大鼠肝脏MRP2和MRP3 mRNA的定量分析 | 第79-80页 |
| 4.2.7 大鼠肝脏GSH水平测定 | 第80页 |
| 4.2.8 样品预处理 | 第80页 |
| 4.2.9 数据分析 | 第80-81页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第81-89页 |
| 4.3.1 生物样品定量分析 | 第81-82页 |
| 4.3.2 NIM单次给药对PA及PA-Glu在大鼠体内药动学的影响 | 第82-83页 |
| 4.3.3 NIM多次给药对PA及PA-Glu在大鼠体内药动学的影响 | 第83-84页 |
| 4.3.4 NIM多次给药对PA及PA-Glu在大鼠体内排泄的影响 | 第84-85页 |
| 4.3.5 NIM多次给药对大鼠肝脏UGTs活性的影响 | 第85-86页 |
| 4.3.6 NIM多次给药对大鼠肝脏MRP2和MRP3 mRNA水平的影响 | 第86-87页 |
| 4.3.7 NIM多次给药对PA在大鼠体内代谢活化程度的影响 | 第87-89页 |
| 4.3.8 NIM多次给药对PA在大鼠体内肝毒性的影响 | 第89页 |
| 4.4 结论 | 第89-91页 |
| 第5章 基于醛氧化酶的NIM和甲氨蝶呤药物相互作用研究 | 第91-107页 |
| 5.1 实验目的 | 第91页 |
| 5.2 材料与方法 | 第91-97页 |
| 5.2.1 材料与试剂 | 第91页 |
| 5.2.2 仪器与条件 | 第91-93页 |
| 5.2.3 大鼠给药方案和样品采集 | 第93-94页 |
| 5.2.4 MTX在大鼠肝细胞三明治模型中的累积实验 | 第94页 |
| 5.2.5 大鼠肝胞浆（RLC）制备及AO活性考察 | 第94页 |
| 5.2.6 大鼠肝脏AO m RNA的定量分析 | 第94-95页 |
| 5.2.7 大鼠肝脏AO蛋白表达水平考察 | 第95页 |
| 5.2.8 大鼠和人原代肝细胞孵化实验 | 第95-96页 |
| 5.2.9 样品预处理 | 第96页 |
| 5.2.10 数据分析 | 第96-97页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第97-105页 |
| 5.3.1 生物样品定量分析 | 第97页 |
| 5.3.2 NIM多次给药对MTX及 7-OH MTX在大鼠体内药动学的影响 | 第97-99页 |
| 5.3.3 NIM多次给药对MTX及 7-OH MTX在大鼠体内肝脏分布及胆汁排泄的影响 | 第99-100页 |
| 5.3.4 NIM多次给药对MTX及 7-OH MTX在大鼠体内排泄的影响 | 第100-101页 |
| 5.3.5 NIM及M1对MTX在大鼠肝细胞三明治模型中转运的影响 | 第101-102页 |
| 5.3.6 NIM多次给药对大鼠肝脏AO活性的影响 | 第102-103页 |
| 5.3.7 NIM多次给药对大鼠肝脏AO mRNA和蛋白表达水平的影响 | 第103-104页 |
| 5.3.8 NIM对大鼠和人原代肝细胞AO活性的影响 | 第104-105页 |
| 5.4 结论 | 第105-107页 |
| 第6章 全文结论 | 第107-111页 |
| 参考文献 | 第111-129页 |
| 附录 1 | 第129-133页 |
| 附录 2 | 第133-150页 |
| 作者简介 | 第150-151页 |
