| 中文摘要 | 第1-16页 |
| ABSTRACT | 第16-19页 |
| 引言 | 第19-53页 |
| 1 群体药物动力学简介 | 第19-23页 |
| 2 非线性混合效应模型(NONMEM)及其在PK/PD研究中的应用 | 第23-30页 |
| 3 人工神经网络(ANN)在群体药物动力学研究中的应用 | 第30-35页 |
| 4 阿奇霉素的药物动力学研究 | 第35-36页 |
| 5 本课题研究内容、目的和意义 | 第36-37页 |
| 6 参考文献 | 第37-53页 |
| 第一章 阿奇霉素HPLC/MS体内分析方法的建立 | 第53-64页 |
| 1 材料与仪器 | 第53-54页 |
| ·对照品 | 第53页 |
| ·试剂 | 第53页 |
| ·仪器 | 第53-54页 |
| 2 阿奇霉素血浆样品测定方法 | 第54-60页 |
| ·标准溶液和内标溶液 | 第54页 |
| ·浆样本的测定方法 | 第54页 |
| ·色谱系统适用性研究 | 第54-59页 |
| ·色谱行为 | 第54-56页 |
| ·标准曲线 | 第56-57页 |
| ·准确度和精密度 | 第57-59页 |
| ·样本稳定性试验 | 第59页 |
| ·测定方法的质量控制 | 第59-60页 |
| 3 讨论 | 第60-62页 |
| ·阿奇霉素的结构特点 | 第60页 |
| ·阿奇霉素的药物动力学研究 | 第60-61页 |
| ·阿奇霉素的质量控制 | 第61页 |
| ·阿奇霉素检测方法的选择 | 第61-62页 |
| 4 小结 | 第62页 |
| 5 参考文献 | 第62-64页 |
| 第二章 阿奇霉素的人体生物等效性研究 | 第64-77页 |
| 1 材料与仪器 | 第64-65页 |
| ·药品 | 第64页 |
| ·给药途径及确定依据 | 第64-65页 |
| ·剂量设置及确定依据 | 第65页 |
| ·试验过程及生物样本的采集 | 第65页 |
| 2 试验总体设计及方案 | 第65-66页 |
| 3 试验设计及参比制剂的选择 | 第66页 |
| 4 受试者选择 | 第66-67页 |
| ·入选标准 | 第66-67页 |
| ·排除标准 | 第67页 |
| ·中止试验标准 | 第67页 |
| ·受试者健康状况及分组情况 | 第67页 |
| 5 数据处理及统计分析 | 第67-69页 |
| ·药物动力学参数估算方法 | 第67-68页 |
| ·生物利用度(F)估算方法 | 第68页 |
| ·统计学分析 | 第68-69页 |
| 6 试验中进行的修改 | 第69页 |
| 7 研究结果及数据 | 第69-73页 |
| ·药浓度-时间数据及曲线 | 第69页 |
| ·药物动力学参数 | 第69-71页 |
| ·相对生物利用度 | 第71-72页 |
| ·统计分析结果 | 第72-73页 |
| ·发生的不良事件的观察及分析 | 第73页 |
| ·生物等效性评价 | 第73页 |
| ·生物利用度 | 第73页 |
| ·t检验分析 | 第73页 |
| ·方差分析 | 第73页 |
| ·生物等效性 | 第73页 |
| 8 讨论 | 第73-74页 |
| ·选择生物等效性研究作为数据来源的考虑 | 第73-74页 |
| ·选择生物等效性研究作为数据来源的顾虑 | 第74页 |
| ·群体药物动力学研究的发展方向 | 第74页 |
| 9 小结 | 第74-75页 |
| 10 参考文献 | 第75-77页 |
| 第三章 NONMEM法阿奇霉素群体药物动力学初步模型的建立与评价 | 第77-99页 |
| 1 仪器与软件 | 第77-78页 |
| ·计算机 | 第77-78页 |
| ·工具软件 | 第78页 |
| ·辅助软件 | 第78页 |
| 2 NONMEM法群体药物动力学模型 | 第78-81页 |
| ·基础模型、统计学模型和残留随机效应模型 | 第78页 |
| ·固定效应(协变量)模型 | 第78页 |
| ·逐步回归法建立模型 | 第78-79页 |
| ·协变量的分析 | 第79-80页 |
| ·协变量的分布 | 第79-80页 |
| ·协变量间相关性 | 第80页 |
| ·群体药物动力学模型的验证 | 第80-81页 |
| ·内部验证法 | 第80-81页 |
| ·外部验证法 | 第81页 |
| 3 群体药物动力学建模方法 | 第81-82页 |
| ·数据文件的建立 | 第81-82页 |
| ·结构模型选择和建立 | 第82页 |
| ·数据检视 | 第82页 |
| ·基础结构模型 | 第82页 |
| ·全量回归模型 | 第82页 |
| ·最终模型 | 第82页 |
| ·模型的校验 | 第82页 |
| 4 研究结果 | 第82-93页 |
| ·受试者生物信息统计 | 第82-83页 |
| ·数据的相关性 | 第83页 |
| ·结构模型的选择 | 第83-84页 |
| ·数据检视和图形分析 | 第83-84页 |
| ·目标函数值(OFV)法 | 第84页 |
| ·基本结构模型 | 第84-86页 |
| ·固定效应因素 | 第86-88页 |
| ·最终模型 | 第88-91页 |
| ·模型的校验 | 第91-93页 |
| ·内部验证法 | 第91-92页 |
| ·外部验证法 | 第92-93页 |
| 5 讨论 | 第93-95页 |
| ·个体间随机变异 | 第93页 |
| ·剂型和厂家因素 | 第93-94页 |
| ·NONMEM法建模中的操作者因素 | 第94页 |
| ·NONMEM法与PK/PD研究 | 第94-95页 |
| 6 小结 | 第95页 |
| 7 参考文献 | 第95-99页 |
| 第四章 人工神经网络(ANN)法群体药物动力学研究 | 第99-110页 |
| 1 仪器与软件 | 第99页 |
| ·计算机 | 第99页 |
| ·软件 | 第99页 |
| 2 人工神经网络群体药代动力学建模方法 | 第99-100页 |
| ·利用ANNPOS进行模型初始设置的优化 | 第99-100页 |
| ·人工神经网络模型构建 | 第100页 |
| ·人工神经网络模型的校验 | 第100页 |
| ·内部验证法 | 第100页 |
| ·外部验证法 | 第100页 |
| 3 研究结果 | 第100-103页 |
| ·ANNPOS优化模型初始设置 | 第100-101页 |
| ·神经网络数学模型的建立 | 第101-102页 |
| ·神经网络模型的验证 | 第102-103页 |
| ·内部验证法 | 第102-103页 |
| ·外部验证法 | 第103页 |
| 4 讨论 | 第103-104页 |
| ·人工神经网络的的优势 | 第103页 |
| ·人工神经网络的局限 | 第103-104页 |
| ·ANNPOS的作用 | 第104页 |
| ·ANNPOS在神经网络中应用的前景 | 第104页 |
| 5 小结 | 第104-105页 |
| 6 参考文献 | 第105-110页 |
| 第五章 NONMEM法与ANN法在群体药物动力学应用中的比较研究 | 第110-119页 |
| 1 仪器与软件 | 第110-111页 |
| ·计算机 | 第110页 |
| ·软件 | 第110-111页 |
| ·工具软件 | 第110页 |
| ·辅助软件 | 第110-111页 |
| 2 NONMEM与ANN对比研究方法 | 第111页 |
| ·预测误差 | 第111页 |
| ·模型稳定性 | 第111页 |
| 3 NONMEM与ANN对比研究结果 | 第111-114页 |
| ·预测误差对比研究 | 第111-113页 |
| ·模型稳定性对比研究 | 第113-114页 |
| 4 讨论 | 第114-116页 |
| ·NONMEM和ANN原理上的区别 | 第114-115页 |
| ·NONMEM和ANN操作方法上的区别 | 第115页 |
| ·NONMEM和ANN应用上的区别 | 第115-116页 |
| ·NONMEM和ANN方法的共通点 | 第116页 |
| 5 小结 | 第116页 |
| 6 参考文献 | 第116-119页 |
| 全文结论 | 第119-122页 |
| 1 研究工作与成果 | 第119-120页 |
| 2 研究工作的创新性 | 第120页 |
| 3 研究工作的不足 | 第120-122页 |
| 附录 | 第122-154页 |
| 附录Ⅰ 阿奇霉素生物等效性试验数据与图表 | 第122-127页 |
| 附录Ⅱ 阿奇霉素群体药物动力学研究数据 | 第127-154页 |
| 致谢 | 第154-155页 |
| 个人简历 | 第155-156页 |
