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基于Nrf2/ARE信号途径设计天然产物导向的癌预防和神经保护试剂及其作用机制研究

中文摘要第3-5页
Abstract第5-7页
缩略语表第8-16页
第一章 背景介绍第16-55页
    1.1 Nrf2/ARE途径的一般组成部分第17-20页
    1.2 Nrf2/ARE信号通路的调控第20-24页
        1.2.1 Keap1依赖的Nrf2/ARE信号通路调控第20-21页
        1.2.2 非Keap1依赖的Nrf2/ARE信号通路调控第21-24页
    1.3 .Nrf2/ARE信号通路与人类疾病第24-28页
        1.3.1 Nrf2/ARE途径在癌症中所扮演的角色第25页
        1.3.2 Nrf2/ARE途径在神经退行性疾病中所扮演的角色第25-26页
        1.3.3 Nrf2/ARE途径在肝病以及肝脏解毒中所扮演的角色。第26页
        1.3.4 Nrf2/ARE在炎症以及自身免疫疾病中所扮演的角色。第26-27页
        1.3.5 Nrf2/ARE信号在糖尿病及心脏疾病中所扮演的的角色第27页
        1.3.6 Nrf2/ARE信号通路在气管以及肾脏疾病中的角色第27-28页
    1.4 Nrf2/ARE信号通路调节剂第28-34页
        1.4.1 Nrf2/ARE信号通路激活剂第28-32页
        1.4.2 Nrf2/ARE信号通路抑制剂第32-33页
        1.4.3 Nrf2/ARE信号通路诱导剂的活性检测方法第33-34页
    1.5 Nrf2/ARE信号通路与自噬的关系第34-35页
    1.6 课题拟解决的科学问题及其意义第35-37页
    参考文献第37-55页
第二章 通过铜离子和邻醌介导的邻苯二酚型白藜芦醇类似物对Nrf2的激活理解该结构在癌症预防中的角色第55-84页
    2.1 摘要第55页
    2.2 引言第55-57页
    2.3 结果第57-67页
        2.3.1 白藜芦醇及其类似物保护作用的构效关系第57-58页
        2.3.2 3,4-DHS对于细胞内氧化还原状态的影响第58-59页
        2.3.3 3,4-DHS能够激活Nrf2及其下游基因第59-60页
        2.3.4 3,4-DHS引起Akt磷酸化第60-61页
        2.3.5 3,4-DHS能够增强Nrf2的稳定性以及阻止Nrf2的泛素化第61-63页
        2.3.6 3,4-DHS引起的Nrf2激活与Keap1上的巯基修饰相关第63-64页
        2.3.7 铜离子介导的3,4-DHS氧化对于Nrf2的激活以及细胞保护作用不可或缺第64-67页
    2.4 讨论第67-69页
    2.5 小结第69-70页
    2.6 材料与方法第70-79页
        2.6.1 材料和试剂第70-71页
        2.6.2 化合物合成第71页
        2.6.3 细胞培养第71页
        2.6.4 MTT法测定白藜芦醇及其类似物对t-BHP损伤的保护作用第71-72页
        2.6.5 细胞内活性氧的测定第72页
        2.6.6 细胞内GSH及GSSG含量的测定第72-74页
        2.6.7 .免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白的表达量第74-76页
        2.6.8 免疫共沉淀第76-77页
        2.6.9 Nrf2半衰期的测定第77页
        2.6.10 紫外-可见光谱分析第77页
        2.6.11 数据统计分析第77-79页
    参考文献第79-84页
第三章 通过延长白藜芦醇类似物3,4-DHS的共轭链发现更加有效的Nrf2/ARE信号通路激活剂作为潜在的神经保护试剂第84-104页
    3.1 摘要第84页
    3.2 引言第84-86页
    3.3 结果与讨论第86-98页
        3.3.1 3,4-DHD呈现出比3,4-DHS更为优异的神经保护作用第86-87页
        3.3.2 3,4-DHD能够有效抑制6-OHDA引起的ROS上升,上调细胞内的GSH水平第87-88页
        3.3.3 3,4-DHD能够激活Nrf2信号通路第88-89页
        3.3.4 3,4-DHD能够激活二相代谢酶的表达第89-90页
        3.3.5 3,4-DHD能够诱导Akt的磷酸化第90-91页
        3.3.6 3,4-DHD引起的Nrf2激活与Keap1上的巯基修饰及Nrf2泛素化的抑制相关第91-92页
        3.3.7 铜离子介导的3,4-DHD氧化对于Nrf2的激活以及细胞保护作用不可或缺第92-94页
        3.3.8 邻苯二酚型白藜芦醇类似物并不能与NEO形成氧化还原失活的络合物第94-95页
        3.3.9 酪氨酸酶,细胞色素P450氧化酶以及细胞色素c氧化酶并未直接参与3,4-DHD的神经保护作用第95-96页
        3.3.10 相比于RES,3,4-DHS、3,4-DHD具有最高的Nrf2诱导活性第96-98页
    3.4 小结第98-99页
    3.5 材料与方法第99-101页
        3.5.1 材料和试剂第99页
        3.5.2 化合物合成第99页
        3.5.3 细胞培养第99页
        3.5.4 细胞存活率,细胞内活性氧,还原型谷胱甘肽(GSH)及氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量的测定第99页
        3.5.5 免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白表达量第99页
        3.5.6 紫外-可见光谱分析第99-100页
        3.5.7 数据统计分析第100-101页
    参考文献第101-104页
第四章 姜黄素导向的神经保护试剂的设计及其机制研究第104-121页
    4.1 摘要第104页
    4.2 引言第104-106页
    4.3 结果第106-112页
        4.3.1 A1对6-OHDA诱导的PC12细胞损伤具有显著的保护作用第106-107页
        4.3.2 A1能够有效抑制6-OHDA引起的ROS上升,上调细胞内的GSH水平第107-108页
        4.3.3 A1能够激活Nrf2信号通路第108页
        4.3.4 A1能够激活二相代谢酶的表达第108-109页
        4.3.5 A1能够诱导Akt的磷酸化以及抑制Nrf2的泛素化第109-111页
        4.3.6 A1通过迈克尔加成受体依赖的方式激活Nrf2以及二相代谢酶第111-112页
    4.4 讨论第112-113页
    4.5 小结第113-114页
    4.6 材料与方法第114-117页
        4.6.1 材料和试剂第114页
        4.6.2 化合物合成第114页
        4.6.3 细胞存活率的测定第114-115页
        4.6.4 细胞内活性氧的测定第115页
        4.6.5 细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)及氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量的测定第115-116页
        4.6.6 免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白表达量第116页
        4.6.7 数据统计分析第116-117页
    参考文献第117-121页
第五章 荜茇酰胺导向的神经保护试剂的设计及其机制研究第121-136页
    5.1 摘要第121页
    5.2 引言第121-123页
    5.3 结果与讨论第123-131页
        5.3.1 荜茇酰胺及其类似物神经保护作用的构效关系第123-124页
        5.3.2 PLCl-4CF_3能够有效降低6-OHDA引起的活性氧的上升第124-125页
        5.3.3 PLCl-4CF_3能够促进Nrf2核转位及总Nrf2水平的上调第125-126页
        5.3.4 PLCl-4CF_3能够诱导二相代谢酶的表达第126-127页
        5.3.5 PLCl-4CF_3引起的Nrf2激活不依赖于MAPK与AKT激酶途径第127-129页
        5.3.6 PLCl-4CF_3引起的Nrf2激活与Keap1上巯基的修饰有关第129-131页
    5.4 小结第131页
    5.5 材料与方法第131-133页
        5.5.1 材料和试剂第131-132页
        5.5.2 化合物合成第132页
        5.5.3 细胞存活率,活性氧测定,总GSH水平测定,westernblottin第132页
        5.5.4 BPM标记法检测Keap1共价修饰第132页
        5.5.5 数据统计分析第132-133页
    参考文献第133-136页
第六章 异甘草素通过抑制Nrf2/ARE信号通路敏化人卵巢癌顺铂耐药细胞株SKOV3/DDP的作用机制研究第136-152页
    6.1 摘要第136页
    6.2 引言第136-138页
    6.3 结果第138-144页
        6.3.1 ISL增强SKOV3/DDP细胞对于化疗药物顺铂的敏感性第138-139页
        6.3.2 ISL能够显著抑制SKOV3/DDP细胞中Nrf2蛋白的表达第139-140页
        6.3.3 ISL能够有效抑制Nrf2下游二相代谢酶的表达第140页
        6.3.4 ISL能够有效抑制化学诱导剂引起的Nrf2表达第140-141页
        6.3.5 ISL能够增强Nrf2的泛素化以及加快Nrf2的降解第141-142页
        6.3.6 ISL通过抑制PI3K/Akt信号通路抑制Nrf2信号通路第142-144页
    6.4 讨论第144-145页
    6.5 小结第145-146页
    6.6 材料与方法第146-148页
        6.6.1 材料和试剂第146页
        6.6.2 细胞培养第146-147页
        6.6.3 耐药细胞株的药物敏化实验第147页
        6.6.4 免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白表达量第147页
        6.6.5 数据统计分析第147-148页
    参考文献第148-152页
第七章 总结与展望第152-157页
    7.1 全文总结和意义第152-153页
    7.2 今后研究工作展望第153-156页
        7.2.1 探讨异甘草素Nrf2抑制活性的构效关系第153-155页
        7.2.2 探讨自噬与Nrf2的相互关系第155-156页
    参考文献第156-157页
在学期间的研究成果第157-158页
致谢第158页

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