| 摘要 | 第3-5页 |
| ABSTRACT | 第5-6页 |
| 文中常用缩写中英文对照 | 第11-13页 |
| 第一章 绪论 | 第13-48页 |
| 1.1 精神疾病遗传学研究 | 第13-32页 |
| 1.1.1 精神疾病概述 | 第13-19页 |
| 1.1.1.1 精神分裂症 | 第14-16页 |
| 1.1.1.2 重度抑郁症 | 第16-17页 |
| 1.1.1.3 双相情感障碍 | 第17-19页 |
| 1.1.2 精神疾病遗传易感性研究 | 第19-32页 |
| 1.1.2.1 人类遗传变异与精神疾病的联系 | 第19-20页 |
| 1.1.2.2 精神疾病遗传研究常用方法 | 第20-24页 |
| 1.1.2.3 精神分裂症的谷氨酸假说及相关基因 | 第24-27页 |
| 1.1.2.4 精神疾病共享遗传机制的研究 | 第27-29页 |
| 1.1.2.5 精神疾病关联分析的局限性 | 第29-30页 |
| 1.1.2.6 精神疾病遗传机制后续研究方向 | 第30-32页 |
| 1.2 神经系统遗传疾病的无创产前诊断方法研究 | 第32-48页 |
| 1.2.1 神经系统遗传病概述 | 第32-36页 |
| 1.2.1.1 神经系统遗传病的分类 | 第33页 |
| 1.2.1.2 染色体病和唐氏综合征 | 第33-36页 |
| 1.2.2 产前诊断技术的发展历程 | 第36-41页 |
| 1.2.2.1 唐氏综合征传统产前诊断方法 | 第36-37页 |
| 1.2.2.2 无创产前筛查技术的兴起和其理论基础 | 第37-38页 |
| 1.2.2.3 无创产前检测相关技术的分类和应用 | 第38-41页 |
| 1.2.3 无创产前筛查技术研发进展 | 第41-48页 |
| 1.2.3.1 半导体测序技术的发展和应用 | 第41-43页 |
| 1.2.3.2 微滴式数字PCR技术开发和应用 | 第43-45页 |
| 1.2.3.3 DNA表观遗传修饰特征用于染色体病无创产前筛查的进展 | 第45-47页 |
| 1.2.3.4 基于HLPA的无创产前筛查技术 | 第47-48页 |
| 第二章 NRGN、NRG1 基因与精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍共享遗传机制的关联分析 | 第48-86页 |
| 2.1 候选基因和研究位点的选取 | 第48-50页 |
| 2.1.1 NRGN多态性位点的选择 | 第48-49页 |
| 2.1.2 NRG1 多态性位点的选择 | 第49-50页 |
| 2.2 研究样本的选择 | 第50-51页 |
| 2.3 实验方法及操作 | 第51-62页 |
| 2.3.1 血液DNA的提取 | 第51-52页 |
| 2.3.2 DNA浓度和质量测定 | 第52-53页 |
| 2.3.3 基因分型 | 第53-58页 |
| 2.3.3.1 MassARRAY系统检测原理 | 第53-54页 |
| 2.3.3.2 实验步骤 | 第54-58页 |
| 2.3.4 数据分析 | 第58-62页 |
| 2.3.4.1 关联分析 | 第59-60页 |
| 2.3.4.2 荟萃分析 | 第60页 |
| 2.3.4.3 人群层化分析 | 第60-61页 |
| 2.3.4.4 阳性位点的eQTL分析 | 第61-62页 |
| 2.4 结果 | 第62-86页 |
| 2.4.1 NRGN与三种精神疾病关联分析结果 | 第62-72页 |
| 2.4.1.1 单位点分析结果 | 第62-63页 |
| 2.4.1.2 单倍型分析结果 | 第63-65页 |
| 2.4.1.3 rs12807809 与精神分裂症关联的荟萃分析结果 | 第65-67页 |
| 2.4.1.4 NRGN阳性位点的e QTL分析结果 | 第67-71页 |
| 2.4.1.5 结果讨论 | 第71-72页 |
| 2.4.2 NRG1 与三种精神疾病关联分析结果 | 第72-86页 |
| 2.4.2.1 单位点关联分析结果 | 第72-75页 |
| 2.4.2.2 单倍型分析结果 | 第75-82页 |
| 2.4.2.3 人群层化分析结果 | 第82-83页 |
| 2.4.2.4 NRG1 阳性位点的e QTL分析结果 | 第83页 |
| 2.4.2.5 结果讨论 | 第83-86页 |
| 第三章 以唐氏综合征为代表的神经系统遗传病的无创产前诊断方法研究 | 第86-133页 |
| 3.1 半导体测序无创筛查唐氏综合征 | 第86-106页 |
| 3.1.1 样本选取 | 第86-87页 |
| 3.1.2 实验方法和操作 | 第87-100页 |
| 3.1.2.1 样本预处理 | 第87页 |
| 3.1.2.2 游离DNA抽提和质检 | 第87-90页 |
| 3.1.2.3 ion torrent测序文库的构建 | 第90-93页 |
| 3.1.2.4 模板扩增和富集 | 第93-95页 |
| 3.1.2.5 上机测序 | 第95-97页 |
| 3.1.2.6 数据分析 | 第97-100页 |
| 3.1.3 实验结果 | 第100-105页 |
| 3.1.3.1 测序质控信息 | 第100-101页 |
| 3.1.3.2 分析参数比较 | 第101-102页 |
| 3.1.3.3 胎儿21 三体分析结果 | 第102-105页 |
| 3.1.3.4 芯片检测容量估计 | 第105页 |
| 3.1.4 结果讨论 | 第105-106页 |
| 3.2 微滴数字PCR用于唐氏综合征无创产前筛查的可行性研究 | 第106-133页 |
| 3.2.1 实验样本 | 第107-109页 |
| 3.2.2 ddPCR检测位点的选取 | 第109-110页 |
| 3.2.2.1 胎儿性别无创检测位点的选取 | 第109-110页 |
| 3.2.2.2 胎儿21 三体无创检测位点的选取 | 第110页 |
| 3.2.3 实验步骤 | 第110-121页 |
| 3.2.3.1 探针设计合成 | 第110-113页 |
| 3.2.3.2 DNA抽提、纯化和质控 | 第113-115页 |
| 3.2.3.3 甲基化敏感性限制酶切处理 | 第115页 |
| 3.2.3.4 ddPCR检测 | 第115-118页 |
| 3.2.3.5 数据分析 | 第118-121页 |
| 3.2.4 实验结果 | 第121-130页 |
| 3.2.4.1 无创胎儿性别判断 | 第121-122页 |
| 3.2.4.2 母体和胎盘基因组DNA样本中甲基化差异位点的HhaI酶切比例 | 第122-123页 |
| 3.2.4.3 游离DNA样本中甲基化差异位点的HhaI酶切比例 | 第123-125页 |
| 3.2.4.4 孕周和不同位点拷贝数浓度比值的关系 | 第125页 |
| 3.2.4.5 基于chr21/chr3 拷贝数浓度比值的21 三体无创检测 | 第125-130页 |
| 3.2.5 结果讨论 | 第130-133页 |
| 第四章 总结和展望 | 第133-138页 |
| 4.1 总结和思考 | 第133-136页 |
| 4.1.1 对复杂疾病关联研究的反思和建议 | 第133-135页 |
| 4.1.2 对染色体病无创产前筛查技术的总结和思考 | 第135-136页 |
| 4.2 展望 | 第136-138页 |
| 参考文献 | 第138-152页 |
| 致谢 | 第152-154页 |
| 学术论文和科研成果目录 | 第154-158页 |
