| 致谢 | 第4-6页 |
| 摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-9页 |
| 第一章 激酶相关的药物设计研究 | 第13-45页 |
| 1.1 激酶简介 | 第13-14页 |
| 1.2 激酶及其抑制剂的研究进展 | 第14-22页 |
| 1.3 激酶的结构特征及其抑制剂 | 第22-26页 |
| 1.4 药物设计策略及计算化学方法在激酶研究中的应用 | 第26-33页 |
| 1.4.1 旨在提高激酶选择性的药物设计 | 第26-30页 |
| 1.4.2 旨在改善激酶耐药性的药物设计 | 第30-32页 |
| 1.4.3 发现靶向激酶的新骨架先导化合物 | 第32-33页 |
| 1.4.4 应用药物设计方法研究激酶抑制剂的作用机制 | 第33页 |
| 1.5 小结 | 第33-35页 |
| 参考文献 | 第35-45页 |
| 第二章 靶向PI4KⅡα 的先导化合物发现与功能研究 | 第45-65页 |
| 2.1 PI4KⅡα 简介 | 第45-47页 |
| 2.2 PI4KⅡα 的结构及抑制剂研究 | 第47-48页 |
| 2.3 研究方法 | 第48-51页 |
| 2.3.1 PI4KⅡα 完整结构的构建 | 第48页 |
| 2.3.2 虚拟筛选 | 第48-50页 |
| 2.3.3 分子对接 | 第50页 |
| 2.3.4 PI-273 的抗肿瘤功能相关研究 | 第50-51页 |
| 2.4 结果与讨论 | 第51-60页 |
| 2.4.1 PI4KⅡα 完整结构的获得 | 第51页 |
| 2.4.2 虚拟筛选结果 | 第51-54页 |
| 2.4.3 PI-273 作用位点分析 | 第54-56页 |
| 2.4.4 PI-273 的抗肿瘤功能相关研究 | 第56-60页 |
| 2.5 小结 | 第60-61页 |
| 参考文献 | 第61-65页 |
| 第三章 PDK1不可逆共价抑制剂的作用机制研究 | 第65-93页 |
| 3.1 糖代谢概述 | 第65-67页 |
| 3.2 PDK简介 | 第67-70页 |
| 3.3 PDK共价抑制剂简介 | 第70-74页 |
| 3.4 研究方法 | 第74-75页 |
| 3.4.1 分子对接 | 第74页 |
| 3.4.2 分子动力学模拟 | 第74-75页 |
| 3.4.3 生物实验测试及进一步结构改造 | 第75页 |
| 3.5 结果与讨论 | 第75-86页 |
| 3.5.1 分子对接结果 | 第75-76页 |
| 3.5.2 分子动力学模拟结果 | 第76-79页 |
| 3.5.3 PDK1第一代亚型选择性共价抑制剂 | 第79-86页 |
| 3.6 小结 | 第86-88页 |
| 参考文献 | 第88-93页 |
| 第四章 PDK1变构抑制剂DCA的作用机制研究 | 第93-110页 |
| 4.1 DCA简介 | 第93-94页 |
| 4.2 研究方法 | 第94-95页 |
| 4.2.1 简正模式分析 | 第94页 |
| 4.2.2 分子动力学模拟 | 第94-95页 |
| 4.2.3 主成分分析 | 第95页 |
| 4.2.4 能量图景分析 | 第95页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第95-105页 |
| 4.3.1 PDK1与DCA的结合模式 | 第95-97页 |
| 4.3.2 DCA可诱导PDK1发生构象改变 | 第97-99页 |
| 4.3.3 DCA促进 α6 及 α7 螺旋间结构发生解旋 | 第99-100页 |
| 4.3.4 DCA影响PDK1与ATP的结合 | 第100-103页 |
| 4.3.5 DCA影响PDK1与底物的结合 | 第103-105页 |
| 4.4 小结 | 第105-107页 |
| 参考文献 | 第107-110页 |
| 作者简历 | 第110-111页 |
