| 中文摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 第一章 绪论 | 第12-31页 |
| 1.1 耐药性的产生机制及分析方法 | 第12-16页 |
| 1.1.1 耐药性产生途径及检测手段 | 第12-13页 |
| 1.1.2 基于统计分析和机器学习的耐药性预测研究 | 第13-14页 |
| 1.1.3 基于结合自由能计算的耐药性机制研究 | 第14-16页 |
| 1.2 结合自由能计算方法概述 | 第16-19页 |
| 1.3 研究意义 | 第19页 |
| 1.4 研究内容及章节安排 | 第19-21页 |
| 参考文献 | 第21-31页 |
| 第二章 基于PDBbind数据集的MM/PB(GB)SA总体精度评估 | 第31-54页 |
| 2.1 引言 | 第31-33页 |
| 2.2 材料与方法 | 第33-35页 |
| 2.2.1 数据集准备及模拟体系搭建 | 第33页 |
| 2.2.2 分子动力学模拟（MD） | 第33-34页 |
| 2.2.3 自由能计算 | 第34页 |
| 2.2.4 精度评估 | 第34-35页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第35-46页 |
| 2.3.1 MM/PB(GB)SA总体预测精度汇总 | 第35-37页 |
| 2.3.2 小分子电荷对MM/PB(GB)SA预测精度的影响 | 第37-40页 |
| 2.3.3 MM/PB(GB)SA对不同蛋白靶标折叠类型的预测精度 | 第40-46页 |
| 2.4 本章小结 | 第46-47页 |
| 参考文献 | 第47-54页 |
| 第三章 MMPB(GB)SA在分子对接后处理中的应用 | 第54-78页 |
| 3.1 引言 | 第54-55页 |
| 3.2 材料与方法 | 第55-58页 |
| 3.2.1 数据集准备 | 第55页 |
| 3.2.2 分子对接 | 第55-56页 |
| 3.2.3 结构优化和MD模拟 | 第56-57页 |
| 3.2.4 MM/PB(GB)SA重打分 | 第57页 |
| 3.2.5 统计分析 | 第57-58页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第58-70页 |
| 3.3.1 溶质介电常数对MM/PB(GB)SA重打分的影响 | 第58-61页 |
| 3.3.2 分子对接构象对MM/PB(GB)SA重打分的影响 | 第61-64页 |
| 3.3.3 结构优化和MD模拟对MM/PB(GB)SA重打分富集度的影响 | 第64-68页 |
| 3.3.4 MM/PB(GB)SA重打分提高分子对接精度的机制分析 | 第68-70页 |
| 3.4 本章小结 | 第70-71页 |
| 参考文献 | 第71-78页 |
| 第四章 自由能计算揭示crizotinib在ALK突变体中的耐药性机理 | 第78-110页 |
| 4.1 引言 | 第78-79页 |
| 4.2 材料与方法 | 第79-84页 |
| 4.2.1 体系处理 | 第79-80页 |
| 4.2.2 常规分子动力学模拟 | 第80页 |
| 4.2.3 加强采样动力学模拟 | 第80-83页 |
| 4.2.4 两点式自由能计算和能量分解 | 第83-84页 |
| 4.2.5 主成分分析（PCA） | 第84页 |
| 4.2.6 构象熵分析 | 第84页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第84-102页 |
| 4.3.1 一维势能谱揭示crizotinib解离路径差异 | 第84-93页 |
| 4.3.2 crizotinib结合自由能在不同模拟策略中的比较 | 第93-96页 |
| 4.3.3 残基分解和构象熵分析揭示crizotinib耐药性机理 | 第96-102页 |
| 4.4 本章小结 | 第102-103页 |
| 参考文献 | 第103-110页 |
| 第五章 G2032R突变介导的ROS1酪氨酸激酶对crizotinib的耐药性机理研究 .. 995.1 引言 | 第110-139页 |
| 5.1 引言 | 第110-111页 |
| 5.2 材料与方法 | 第111-117页 |
| 5.2.1 体系准备 | 第111页 |
| 5.2.2 MD模拟 | 第111-112页 |
| 5.2.3 亚动力学模拟和绝对自由能计算 | 第112-114页 |
| 5.2.4 伞形采样模拟和绝对自由能计算 | 第114-117页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第117-127页 |
| 5.3.1 普通分子动力学模拟中结合态和非结合态ROS1激酶构象变化 | 第117-120页 |
| 5.3.2 二维势能面表征crizotinib在ROS1中解离途径 | 第120-124页 |
| 5.3.3 一维绝对自由能计算验证并揭示crizotinib耐药性机理 | 第124-127页 |
| 5.4 本章小结 | 第127页 |
| 参考文献 | 第127-139页 |
| 第六章自由能计算在遗传病化学药物发现中的应用 | 第139-168页 |
| 6.1 引言 | 第139-140页 |
| 6.2 材料与方法 | 第140-143页 |
| 6.2.1 数据准备 | 第140-141页 |
| 6.2.2 分子对接 | 第141页 |
| 6.2.3 MD模拟 | 第141-142页 |
| 6.2.4 结合自由能计算 | 第142-143页 |
| 6.3 结果与讨论 | 第143-156页 |
| 6.3.1 SNP位点在成功药物靶标中分布模式分析 | 第143-145页 |
| 6.3.2 药物靶标中靠近靶标结合.袋突变对药物结合的影响 | 第145-150页 |
| 6.3.3 化学药物在遗传病治疗中的应用 | 第150-156页 |
| 6.4 本章小结 | 第156-157页 |
| 参考文献 | 第157-168页 |
| 攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文 | 第168-171页 |
| 致谢 | 第171-172页 |
