| 摘要 | 第7-9页 |
| ABSTRACT | 第9-10页 |
| 缩略语表 | 第11-12页 |
| 1 前言 | 第12-19页 |
| 1.1 药物设计面临的困境 | 第12-13页 |
| 1.2 计算机辅助药物设计 | 第13-14页 |
| 1.3 基于配体的药物设计 | 第14-16页 |
| 1.4 生物活性构象空间 | 第16-17页 |
| 1.5 本论文的研究目的、意义和组织结构 | 第17-19页 |
| 2 三维生物相关代表化合物数据库BRCD-3D的构建 | 第19-34页 |
| 2.1 三维生物相关谱方法研究概要 | 第19-20页 |
| 2.2 BRCD-3D的构建过程 | 第20-30页 |
| 2.2.1 BRCD-3D中分子的来源 | 第20-21页 |
| 2.2.2 三维分子叠合方法 | 第21-23页 |
| 2.2.3 自相似性矩阵的计算 | 第23-24页 |
| 2.2.4 结构多样性采样 | 第24-28页 |
| 2.2.5 BRCD-3D分子数目的确定 | 第28-30页 |
| 2.3 BRCD-3D中配体和靶标信息分析 | 第30-33页 |
| 2.3.1 配体的理化性质分布 | 第30-31页 |
| 2.3.2 靶标类别分析 | 第31-33页 |
| 2.4 小结 | 第33-34页 |
| 3 三维生物相关谱BRS-3D的计算 | 第34-44页 |
| 3.1 分子的预处理 | 第34-35页 |
| 3.2 BRS-3D计算脚本 | 第35-36页 |
| 3.3 不同计算参数对BRS-3D结果的影响 | 第36-39页 |
| 3.3.1 不同打分方法的影响 | 第36-37页 |
| 3.3.2 不同初始构象的影响 | 第37-38页 |
| 3.3.3 不同电荷类型的影响 | 第38-39页 |
| 3.3.4 不同计算集群的影响 | 第39页 |
| 3.4 随机分子的BRS-3D统计分析 | 第39-43页 |
| 3.5 小结 | 第43-44页 |
| 4 BRS-3D用于GPCR类靶标活性分子预测 | 第44-72页 |
| 4.1 引言 | 第44-45页 |
| 4.2 数据和方法 | 第45-54页 |
| 4.2.1 GLL/GDD标准数据集 | 第45-47页 |
| 4.2.2 非平衡数据集的处理方法 | 第47页 |
| 4.2.3 支持向量机和LIBSVM | 第47-51页 |
| 4.2.4 模型评价指标 | 第51-52页 |
| 4.2.5 特征选择方法 | 第52-53页 |
| 4.2.6 Dragon 2D和MOE 3D描述符 | 第53-54页 |
| 4.3 结果和分析 | 第54-70页 |
| 4.3.1 不同处理方法对非平衡数据集建模结果的影响 | 第54-59页 |
| 4.3.2 不同特征数目对模型结果的影响 | 第59-66页 |
| 4.3.3 BRS-3D、Dragon 2D和MOE 3D描述符建模结果对比 | 第66-70页 |
| 4.4 小结 | 第70-72页 |
| 5 基于BRS-3D的相似性搜索 | 第72-88页 |
| 5.1 引言 | 第72-74页 |
| 5.2 数据和方法 | 第74-78页 |
| 5.2.1 DUD标准数据集 | 第74-75页 |
| 5.2.2 相似性度量方法 | 第75-76页 |
| 5.2.3 Query分子BRS-3D的计算 | 第76-77页 |
| 5.2.4 性能评价指标 | 第77-78页 |
| 5.3 结果和分析 | 第78-86页 |
| 5.3.1 不同相似性度量方法比较 | 第78-82页 |
| 5.3.2 Query分子不同BRS-3D结果比较 | 第82-84页 |
| 5.3.3 BRS-3D方法和其他方法比较 | 第84-86页 |
| 5.4 小结 | 第86-88页 |
| 6 BRS-3D方法在HDAC1抑制剂虚拟筛选中的应用 | 第88-103页 |
| 6.1 引言 | 第88-94页 |
| 6.1.1 HDACs的功能和分类 | 第88-89页 |
| 6.1.2 HDACs与肿瘤 | 第89-90页 |
| 6.1.3 现有的HDAC1抑制剂 | 第90-94页 |
| 6.2 数据和方法 | 第94-98页 |
| 6.2.1 数据的收集和处理 | 第94-95页 |
| 6.2.2 建模方法及模型评价指标 | 第95-96页 |
| 6.2.3 3D药效团模型构建方法 | 第96页 |
| 6.2.4 候筛数据库 | 第96-97页 |
| 6.2.5 虚拟筛选流程 | 第97-98页 |
| 6.2.6 活性测试方法 | 第98页 |
| 6.3 结果和分析 | 第98-102页 |
| 6.3.1 判别和拟合模型结果 | 第98页 |
| 6.3.2 3D药效团模型 | 第98-99页 |
| 6.3.3 虚拟筛选结果 | 第99-100页 |
| 6.3.4 活性测试结果 | 第100-102页 |
| 6.4 小结 | 第102-103页 |
| 7 总结与讨论 | 第103-114页 |
| 7.1 总结 | 第103-104页 |
| 7.2 讨论 | 第104-114页 |
| 7.2.1 BRS-3D的有效性 | 第104-109页 |
| 7.2.2 BRS-3D方法的优缺点 | 第109页 |
| 7.2.3 小分子活性谱 | 第109-113页 |
| 7.2.4 展望 | 第113-114页 |
| 参考文献 | 第114-130页 |
| 附录I Dragon 2D和MOE 3D描述符列表 | 第130-135页 |
| 附录II HDAC1抑制剂活性测试实验过程及结果 | 第135-138页 |
| 附录III 博士在读期间发表的论文 | 第138-139页 |
| 致谢 | 第139-140页 |
