| 摘要 | 第11-14页 |
| Abstract | 第14-17页 |
| 前言 | 第18-21页 |
| 第一章 针对脑肿瘤细胞的主动靶向递药系统设计及评价 | 第21-54页 |
| 第一节 IL-13P介导的脑肿瘤靶向递药系统的靶向效果和机制评价 | 第23-40页 |
| 1 仪器和材料 | 第23-25页 |
| 1.1 仪器 | 第23-24页 |
| 1.2 材料和试剂 | 第24-25页 |
| 1.3 实验动物 | 第25页 |
| 2 实验方法 | 第25-29页 |
| 2.1 纳米粒的制备 | 第25-26页 |
| 2.2 纳米粒的表征 | 第26页 |
| 2.3 细胞的受体表达情况考察 | 第26-27页 |
| 2.4 细胞摄取实验 | 第27页 |
| 2.5 细胞器共定位考察 | 第27页 |
| 2.6 细胞摄取抑制实验 | 第27页 |
| 2.7 TEM观察细胞内吞情况 | 第27-28页 |
| 2.8 肿瘤球考察纳米粒的摄取情况 | 第28页 |
| 2.9 活体成像评价纳米粒的体内靶向性 | 第28页 |
| 2.10 纳米粒的血管渗透性考察 | 第28页 |
| 2.11 纳米粒的肿瘤分布 | 第28-29页 |
| 2.12 免疫荧光染色 | 第29页 |
| 3 实验结果 | 第29-40页 |
| 3.1 纳米粒的表征 | 第29-30页 |
| 3.2 细胞的受体表达情况考察 | 第30-31页 |
| 3.3 细胞摄取实验 | 第31页 |
| 3.4 细胞器共定位考察 | 第31-32页 |
| 3.5 细胞摄取抑制实验 | 第32-34页 |
| 3.6 TEM观察细胞内吞情况 | 第34-36页 |
| 3.7 肿瘤球考察纳米粒的摄取情况 | 第36-37页 |
| 3.8 活体成像评价纳米粒的体内靶向性 | 第37页 |
| 3.9 纳米粒的血管渗透性考察 | 第37-38页 |
| 3.10 纳米粒的肿瘤分布 | 第38-39页 |
| 3.11 免疫荧光染色 | 第39-40页 |
| 第二节 IL-13P介导的肿瘤靶向递药系统对脑肿瘤的药效学评价 | 第40-53页 |
| 1 仪器和材料 | 第40页 |
| 1.1 仪器 | 第40页 |
| 1.2 材料和试剂 | 第40页 |
| 1.3 实验动物 | 第40页 |
| 2 实验方法 | 第40-43页 |
| 2.1 多西紫杉醇体外HPLC分析方法的建立 | 第40-41页 |
| 2.1.1 色谱条件 | 第40-41页 |
| 2.1.2 样品处理方法 | 第41页 |
| 2.2 方法学评价 | 第41-42页 |
| 2.2.1 标准曲线 | 第41页 |
| 2.2.2 精密度 | 第41页 |
| 2.2.3 专属性 | 第41页 |
| 2.2.4 方法回收率 | 第41页 |
| 2.2.5 提取回收率 | 第41-42页 |
| 2.3 载药纳米粒的制备和表征 | 第42页 |
| 2.4 载药纳米粒诱导细胞凋亡实验 | 第42页 |
| 2.4.1 定性考察 | 第42页 |
| 2.4.2 定量考察 | 第42页 |
| 2.5 肿瘤球生长抑制实验 | 第42-43页 |
| 2.6 荷原位脑肿瘤裸鼠的药效学研究 | 第43页 |
| 3 实验结果 | 第43-49页 |
| 3.1 多西紫杉醇的检测方法 | 第43-44页 |
| 3.1.1 标准曲线 | 第43页 |
| 3.1.2 精密度 | 第43-44页 |
| 3.1.3 专属性 | 第44页 |
| 3.1.4 方法回收率与提取回收率 | 第44页 |
| 3.2 纳米粒的表征 | 第44-45页 |
| 3.3 载药纳米粒诱导细胞凋亡实验 | 第45-46页 |
| 3.3.1 定性考察 | 第45-46页 |
| 3.3.2 定量考察 | 第46页 |
| 3.4 肿瘤球生长抑制实验 | 第46-48页 |
| 3.5 荷原位脑肿瘤裸鼠的药效学研究 | 第48-49页 |
| 4 讨论 | 第49-53页 |
| 4.1 示踪方法的选择 | 第49页 |
| 4.2 靶向修饰对纳米粒细胞内吞途径的影响 | 第49-50页 |
| 4.3 靶向修饰对纳米粒体内靶向性的影响 | 第50页 |
| 4.4 抗肿瘤机制 | 第50页 |
| 4.5 穿透性对抗肿瘤治疗的影响 | 第50-51页 |
| 4.6 靶向分子的选择 | 第51-52页 |
| 4.7 靶向分子与血浆蛋白的相互作用 | 第52-53页 |
| 4.8 药物的智能释放 | 第53页 |
| 第三节 本章小结 | 第53-54页 |
| 第二章 针对多个屏障的脑肿瘤双级靶向递药系统设计及评价 | 第54-85页 |
| 第一节 针对BBB和BTB的双级靶向递药系统设计和评价 | 第55-73页 |
| 1 仪器和材料 | 第56页 |
| 1.1 仪器 | 第56页 |
| 1.2 材料和试剂 | 第56页 |
| 1.3 实验动物 | 第56页 |
| 2 实验方法 | 第56-59页 |
| 2.1 纳米粒的制备 | 第56-57页 |
| 2.2 纳米粒的表征 | 第57页 |
| 2.3 细胞摄取实验 | 第57页 |
| 2.4 细胞单层膜透过能力考察 | 第57页 |
| 2.5 肿瘤球渗透实验 | 第57-58页 |
| 2.6 活体成像考察纳米粒的靶向性 | 第58页 |
| 2.7 免疫荧光观察 | 第58页 |
| 2.8 细胞毒性考察 | 第58页 |
| 2.9 细胞凋亡评价 | 第58页 |
| 2.10 肿瘤球生长抑制实验 | 第58页 |
| 2.11 体内生存期曲线 | 第58-59页 |
| 3 实验结果 | 第59-70页 |
| 3.1 纳米粒的制备和表征 | 第59-61页 |
| 3.2 细胞摄取实验 | 第61-62页 |
| 3.3 细胞单层膜透过能力考察 | 第62页 |
| 3.4 肿瘤球渗透实验 | 第62-64页 |
| 3.5 活体成像考察纳米粒的体内靶向性 | 第64-65页 |
| 3.6 免疫荧光观察 | 第65页 |
| 3.7 细胞毒性考察 | 第65-66页 |
| 3.8 细胞凋亡评价 | 第66-67页 |
| 3.8.1 定性考察 | 第66-67页 |
| 3.8.2 定量考察 | 第67页 |
| 3.9 肿瘤球生长抑制实验 | 第67-69页 |
| 3.10 体内生存曲线 | 第69-70页 |
| 4 讨论 | 第70-72页 |
| 4.1 双级靶向用于脑肿瘤治疗的优越性 | 第70页 |
| 4.2 双级靶向策略的普适性 | 第70-71页 |
| 4.3 环境响应性双级靶向递药系统 | 第71-72页 |
| 5 本节小结 | 第72-73页 |
| 第二节 针对脑肿瘤新生血管和脑肿瘤细胞的双级靶向递药系统设计和评价 | 第73-85页 |
| 1 仪器和材料 | 第74页 |
| 1.1 仪器 | 第74页 |
| 1.2 实验材料 | 第74页 |
| 1.3 实验动物 | 第74页 |
| 2 实验方法 | 第74-75页 |
| 2.1 纳米粒的构建和表征 | 第74页 |
| 2.2 细胞的受体表达情况考察 | 第74页 |
| 2.3 细胞摄取实验 | 第74-75页 |
| 2.4 细胞毒性考察 | 第75页 |
| 2.5 载药纳米粒诱导细胞凋亡实验 | 第75页 |
| 2.6 C6和HUVEC共培养考察纳米粒选择性诱导凋亡 | 第75页 |
| 2.7 活体成像考察纳米粒体内分布 | 第75页 |
| 2.8 切片免疫染色 | 第75页 |
| 2.9 荷脑肿瘤小鼠的药效学研究 | 第75页 |
| 3 实验结果 | 第75-83页 |
| 3.1 纳米粒的构建和表征 | 第75-76页 |
| 3.2 细胞的受体表达情况考察 | 第76-77页 |
| 3.3 细胞摄取实验 | 第77页 |
| 3.4 细胞毒性考察 | 第77页 |
| 3.5 载药纳米粒诱导细胞凋亡实验 | 第77-78页 |
| 3.6 C6和HUVEC共培养细胞模型考察纳米粒选择性诱导凋亡效果 | 第78-80页 |
| 3.7 活体成像考察纳米粒体内分布 | 第80-81页 |
| 3.8 切片免疫染色 | 第81-82页 |
| 3.9 荷脑肿瘤小鼠的药效学研究 | 第82-83页 |
| 4 讨论 | 第83页 |
| 5 本节小结 | 第83-85页 |
| 第三章 针对EPR效应的脑肿瘤被动靶向递药系统设计、研发及评价 | 第85-121页 |
| 第一节 拉帕替尼白蛋白纳米粒的制备和表征 | 第87-96页 |
| 1 仪器和材料 | 第87页 |
| 1.1 仪器 | 第87页 |
| 1.2 材料和试剂 | 第87页 |
| 2 实验方法 | 第87-91页 |
| 2.1 拉帕替尼在乙醇-水中的相图 | 第87-88页 |
| 2.2 拉帕替尼白蛋白纳米粒的处方优化 | 第88-89页 |
| 2.2.1 单因素考察 | 第88页 |
| 2.2.2 正交设计 | 第88页 |
| 2.2.3 最优处方验证 | 第88-89页 |
| 2.3 LTNPS的表征 | 第89-90页 |
| 2.3.1 动态光散射表征 | 第89页 |
| 2.3.2 冷冻透射电子显微镜观察 | 第89页 |
| 2.3.3 差示量热扫描法(DSC) | 第89页 |
| 2.3.4 X射线衍射(XRD) | 第89页 |
| 2.3.5 XPS表面元素分析 | 第89-90页 |
| 2.4 拉帕替尼检测方法 | 第90页 |
| 2.5 拉帕替尼的溶解度 | 第90-91页 |
| 3 实验结果 | 第91-96页 |
| 3.1 拉帕替尼在乙醇-水系统中的溶解相图 | 第91页 |
| 3.2 LTNPS处方优化 | 第91-92页 |
| 3.2.1 单因素优化 | 第91页 |
| 3.2.2 正交设计 | 第91-92页 |
| 3.3 LTNPS的表征 | 第92-94页 |
| 3.3.1 粒径和形态 | 第92-93页 |
| 3.3.2 DSC | 第93页 |
| 3.3.3 XRD | 第93-94页 |
| 3.3.4 XPS | 第94页 |
| 3.4 拉帕替尼检测方法 | 第94页 |
| 3.5 拉帕替尼的溶解度 | 第94-96页 |
| 第二节 拉帕替尼白蛋白纳米粒冻干粉针的制备与评价 | 第96-103页 |
| 1 仪器和材料 | 第96页 |
| 1.1 仪器 | 第96页 |
| 1.2 材料和试剂 | 第96页 |
| 2 实验方法 | 第96-98页 |
| 2.1 LTNPS的稳定性 | 第96页 |
| 2.2 LTNPS冻干粉针的制备及复溶 | 第96-97页 |
| 2.2.1 冻干 | 第96页 |
| 2.2.2 复溶 | 第96-97页 |
| 2.3 LTNPS冻干粉针处方单因素筛选 | 第97页 |
| 2.3.1 LTNPS浓度的选取 | 第97页 |
| 2.3.2 冻干支架剂的初步筛选 | 第97页 |
| 2.4 冻干支架剂的选取及用量确定 | 第97-98页 |
| 2.4.1 三因素三水平正交实验 | 第97-98页 |
| 2.4.2 处方验证 | 第98页 |
| 3 实验结果 | 第98-103页 |
| 3.1 LTNPS的稳定性 | 第98-99页 |
| 3.2 LTNPS浓度的选取 | 第99页 |
| 3.3 冻干支架剂的初步筛选 | 第99-101页 |
| 3.3.1 BSA作为冻干支架剂 | 第99页 |
| 3.3.2 甘露醇作为冻干支架剂 | 第99-100页 |
| 3.3.3 甘氨酸作为冻干支架剂 | 第100页 |
| 3.3.4 蔗糖作为冻干支架剂 | 第100页 |
| 3.3.5 乳糖作为冻干支架剂 | 第100-101页 |
| 3.4 冻干支架剂的选取及剂量确定 | 第101-103页 |
| 3.4.1 三因素三水平正交实验 | 第101页 |
| 3.4.2 处方验证 | 第101-103页 |
| 第三节 拉帕替尼白蛋白纳米粒治疗脑肿瘤的体内外评价 | 第103-111页 |
| 1 仪器和材料 | 第103页 |
| 1.1 仪器 | 第103页 |
| 1.2 材料和试剂 | 第103页 |
| 1.3 实验动物 | 第103页 |
| 2 实验方法 | 第103-104页 |
| 2.1 细胞摄取实验 | 第103页 |
| 2.2 细胞毒性评价 | 第103页 |
| 2.3 纳米粒诱导细胞凋亡效果 | 第103页 |
| 2.4 药动学和组织分布 | 第103-104页 |
| 2.5 荷脑肿瘤裸鼠的药效学评价 | 第104页 |
| 3. 实验结果 | 第104-111页 |
| 3.1 细胞摄取实验 | 第104-105页 |
| 3.2 细胞毒性评价 | 第105页 |
| 3.3 纳米粒诱导细胞凋亡效果 | 第105-106页 |
| 3.4 LTNPS的药动学和组织分布 | 第106-109页 |
| 3.5 LTNPS对U87原位胶质瘤裸鼠的治疗效果 | 第109-111页 |
| 第四节 拉帕替尼白蛋白纳米粒的作用机制和安全性研究 | 第111-120页 |
| 1 仪器和材料 | 第111-112页 |
| 1.1 仪器 | 第111页 |
| 1.2 材料和试剂 | 第111页 |
| 1.3 实验动物 | 第111-112页 |
| 2 实验方法 | 第112-113页 |
| 2.1 LTNPS在U87细胞器的定位 | 第112页 |
| 2.2 LTNPS对U87细胞周期的影响 | 第112页 |
| 2.3 LTNPS对ERK1/2和AKT磷酸化的影响 | 第112页 |
| 2.4 LTNPS的分布与HER2和SPARC表达 | 第112-113页 |
| 2.5 安全性考察 | 第113页 |
| 2.5.1 急性毒性 | 第113页 |
| 2.5.2 长期毒性 | 第113页 |
| 3 实验结果 | 第113-118页 |
| 3.1 LTNPS在U87细胞器的定位 | 第113-114页 |
| 3.2 LTNPS对U87细胞周期的影响 | 第114页 |
| 3.3 LTNPS对ERK1/2和AKT磷酸化的影响 | 第114-115页 |
| 3.4 免疫组化染色考察HER2和SPARC表达 | 第115-116页 |
| 3.5 安全性评价 | 第116-118页 |
| 3.5.1 急性毒性 | 第116页 |
| 3.5.2 长期毒性 | 第116-118页 |
| 4 讨论 | 第118-120页 |
| 4.1 白蛋白纳米粒的结构 | 第118-119页 |
| 4.2 LTNPS抑制细胞生长的机制 | 第119-120页 |
| 第五节 本章小结 | 第120-121页 |
| 后记 脑肿瘤靶向递药策略的选择 | 第121-123页 |
| 全文总结 | 第123-125页 |
| 主要创新点 | 第125-126页 |
| 后续工作及展望 | 第126-127页 |
| 中英文对照表 | 第127-129页 |
| 参考文献 | 第129-137页 |
| 综述 | 第137-165页 |
| References | 第153-165页 |
| 附录 | 第165-170页 |
| 在校期间发表论文 | 第165-168页 |
| 在校期间申请专利 | 第168页 |
| 在校期间获得资助 | 第168页 |
| 在校期间获得奖励 | 第168-170页 |
| 致谢 | 第170-171页 |
