| 摘要 | 第1-15页 |
| ABSTRACTS | 第15-18页 |
| 符号说明 | 第18-19页 |
| 第一章 前言 | 第19-51页 |
| ·氨肽酶N研究的历史回顾 | 第19-21页 |
| ·氨肽酶N/CD13的结构 | 第21-23页 |
| ·一级结构 | 第21页 |
| ·二级结构 | 第21-23页 |
| ·三级结构 | 第23页 |
| ·氨肽酶N的组织分布 | 第23-24页 |
| ·氨肽酶N/CD13的生理功能 | 第24-29页 |
| ·蛋白水解酶的作用 | 第24-25页 |
| ·作为CD13免疫抗原的作用 | 第25-26页 |
| ·与肿瘤发生和转移的关系 | 第26-27页 |
| ·氨肽酶N作为冠状病毒受体 | 第27-29页 |
| ·氨肽酶N水解底物的作用机制 | 第29-30页 |
| ·氨肽酶N的抑制剂 | 第30-46页 |
| ·氨肽酶N单抗 | 第30-31页 |
| ·氨肽酶N配体 | 第31页 |
| ·氨肽酶N抑制剂研究进展 | 第31-46页 |
| ·天然抑制剂 | 第31-36页 |
| ·小分子合成抑制剂 | 第36-46页 |
| ·小分子类肽抑制剂 | 第36-42页 |
| ·小分子非肽抑制剂 | 第42-46页 |
| 参考文献 | 第46-51页 |
| 第二章 氨肽酶N抑制剂的合理药物设计 | 第51-63页 |
| ·氨肽酶N的活性位点及抑制剂的作用模式 | 第51-52页 |
| ·氨肽酶N的活性位点 | 第51页 |
| ·氨肽酶N抑制剂的作用模式 | 第51-52页 |
| ·基于氨肽酶N结构的合理药物设计 | 第52-62页 |
| ·L-精氨酸母核的选择 | 第53-55页 |
| ·化合物的设计与FlexX打分 | 第55-62页 |
| 参考文献 | 第62-63页 |
| 第三章 目标化合物的合成 | 第63-102页 |
| ·类二肽系列化合物的合成(A系列) | 第63-80页 |
| ·合成路线 | 第63-64页 |
| ·实验部分 | 第64-80页 |
| ·化合物A1-A25的合成 | 第65-71页 |
| ·化合物A26,A27的合成 | 第71-72页 |
| ·化合物A28-A55的合成 | 第72-80页 |
| ·类三肽系列化合物的合成(B系列) | 第80-98页 |
| ·合成路线 | 第80-81页 |
| ·实验部分 | 第81-98页 |
| ·化合物B1-B42的合成 | 第81-94页 |
| ·化合物B43-B52的合成 | 第94-98页 |
| ·实验讨论 | 第98-101页 |
| ·氨基酸甲酯盐酸盐的制备 | 第98-99页 |
| ·氨基酸的叔丁氧羰酰化 | 第99页 |
| ·类二肽的合成 | 第99页 |
| ·类三肽的合成 | 第99-100页 |
| ·甲酯的异羟肟酸反应 | 第100页 |
| ·N-叔丁氧羰基的脱去反应 | 第100-101页 |
| 参考文献 | 第101-102页 |
| 第四章 目标化合物的生物活性评价 | 第102-126页 |
| ·体外抑酶实验 | 第102-117页 |
| ·目标化合物抑制氨肽酶N的活性实验 | 第102-103页 |
| ·实验原理 | 第102页 |
| ·材料与方法 | 第102页 |
| ·氨肽酶N活性分析 | 第102-103页 |
| ·抑制氨肽酶N活性实验 | 第103页 |
| ·目标化合物抑制明胶酶的活性实验 | 第103-105页 |
| ·实验原理 | 第103-104页 |
| ·材料与方法 | 第104页 |
| ·明胶琥珀酰化 | 第104页 |
| ·明胶酶活性测定及抑酶实验 | 第104-105页 |
| ·抑酶实验结果 | 第105-117页 |
| ·类二肽系列衍生物 | 第105-111页 |
| ·类三肽系列衍生物 | 第111-117页 |
| ·目标化合物抑制HL-60,K562,ES-2,A549,PLC,H7402等肿瘤细胞增殖的实验 | 第117-121页 |
| ·原理 | 第117页 |
| ·材料与方法 | 第117-118页 |
| ·实验结果 | 第118-121页 |
| ·目标化合物抑制荷肝癌H_(22)小鼠肿瘤细胞转移实验 | 第121-125页 |
| ·原理 | 第121-122页 |
| ·材料与方法 | 第122页 |
| ·实验结果 | 第122-125页 |
| 参考文献 | 第125-126页 |
| 第五章 目标化合物的构效关系研究 | 第126-136页 |
| ·模板化合物的选择及构象确定 | 第126-128页 |
| ·材料与方法 | 第126页 |
| ·确定对接条件 | 第126-127页 |
| ·模板化合物的对接及分子叠合 | 第127-128页 |
| ·氨肽酶N抑制剂的QSAR研究 | 第128-134页 |
| ·比较分子场分析(CoMFA) | 第128-129页 |
| ·材料与方法 | 第129页 |
| ·CoMFA模型的构建 | 第129-132页 |
| ·CoMFA模型的验证 | 第132-133页 |
| ·CoMFA模型的分析 | 第133-134页 |
| ·结论 | 第134-135页 |
| 参考文献 | 第135-136页 |
| 第六章 总结与展望 | 第136-142页 |
| ·总结 | 第136-139页 |
| ·目标化合物的设计 | 第136页 |
| ·目标化合物的合成 | 第136-137页 |
| ·目标化合物的活性筛选 | 第137-138页 |
| ·目标化合物的构效关系 | 第138-139页 |
| ·展望 | 第139-142页 |
| ·化合物结构的优化 | 第139-140页 |
| ·化合物的活性筛选 | 第140-142页 |
| 致谢 | 第142-143页 |
| 攻读学位期间发表的论文目录 | 第143-144页 |
| 附录Ⅰ 部分化合物的IR,ESI-MS,HRMS,~1H-NMR图谱 | 第144-184页 |
| 附录Ⅱ 外文文章 | 第184-213页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第213页 |
