| 摘要 | 第3-5页 |
| Abstract | 第5-7页 |
| 第一章 蛋白质和小分子相互作用的重要性及其热力学和动力学研究方法进展 | 第12-37页 |
| 1.1 蛋白质与小分子相互作用是药物设计的重要基础 | 第12-14页 |
| 1.2 蛋白质与小分子相互作用的理论基础 | 第14-18页 |
| 1.2.1 蛋白质与小分子相互作用的理论模型 | 第14-15页 |
| 1.2.2 蛋白质与小分子的结合热力学和动力学性质 | 第15-18页 |
| 1.3 蛋白质与小分子结合热力学研究方法进展 | 第18-21页 |
| 1.3.1 蛋白质和小分子相互作用的热力学实验测定方法 | 第18-19页 |
| 1.3.2 蛋白质和小分子的结合热力学理论计算方法 | 第19-21页 |
| 1.4 蛋白质与小分子结合动力学的研究方法进展 | 第21-23页 |
| 1.4.1 蛋白质与小分子相互作用的动力学实验测定方法 | 第21-22页 |
| 1.4.2 蛋白质与小分子的结合动力学理论计算方法 | 第22-23页 |
| 1.5 本论文中用到的药物设计的方法介绍 | 第23-28页 |
| 1.5.1 分子对接 | 第23页 |
| 1.5.2 分子动力学模拟 | 第23-24页 |
| 1.5.3 MM/PB(GB)SA结合自由能计算 | 第24-25页 |
| 1.5.4 随机加速分子动力学模拟 | 第25页 |
| 1.5.5 拉伸分子动力学模拟 | 第25-27页 |
| 1.5.6 自适应偏置力模拟 | 第27-28页 |
| 1.6 本论文选题思路 | 第28-29页 |
| 参考文献 | 第29-37页 |
| 第二章 B-RAF抑制剂的滞留时间与其解离路径之间关联性的研究 | 第37-50页 |
| 2.1 研究背景 | 第37-38页 |
| 2.2 模拟材料和方法 | 第38-40页 |
| 2.2.1 体系的准备 | 第38-39页 |
| 2.2.2 分子动力学模拟以及残基能量分解 | 第39页 |
| 2.2.3 随机加速分子动力学模拟 | 第39页 |
| 2.2.4 拉伸分子动力学模拟 | 第39-40页 |
| 2.2.5 构建PMF | 第40页 |
| 2.3 结果和讨论 | 第40-46页 |
| 2.3.1 识别B-RAF与PLX4720和TAK-632 结合的关键残基 | 第40-41页 |
| 2.3.2 随机加速动力学模拟识别两个抑制剂的解离路径 | 第41-42页 |
| 2.3.3 基于SMD模拟两个抑制剂在解离过程中受的力随反应坐标的变化 | 第42-44页 |
| 2.3.4 两个抑制剂解离过程中的PMF随反应坐标的变化 | 第44-46页 |
| 2.4 总结 | 第46页 |
| 参考文献 | 第46-50页 |
| 第三章 ERK2抑制剂不同的滞留时间与其解离机制关系的分子动力学模拟研究 | 第50-66页 |
| 3.1 研究背景 | 第50-51页 |
| 3.2 材料和方法 | 第51-54页 |
| 3.2.1 体系的准备 | 第51-52页 |
| 3.2.2 常规分子动力学模拟 | 第52页 |
| 3.2.3 MM/GBSA计算 | 第52-53页 |
| 3.2.4 拉伸动力学和自适应偏置力模拟 | 第53-54页 |
| 3.3 结果和讨论 | 第54-60页 |
| 3.3.1 体系的稳定性 | 第54-56页 |
| 3.3.2 MM/GBSA计算 | 第56-57页 |
| 3.3.3 SMD模拟中四个抑制剂解离过程中受的力以及PMF随反应坐标的变化 | 第57-58页 |
| 3.3.4 基于ABF模拟研究ERK2抑制剂在解离过程中的PMF随反应坐标的变化 | 第58-60页 |
| 3.4 总结 | 第60-61页 |
| 参考文献 | 第61-66页 |
| 第四章 Crizotinib手性对MTH1蛋白抑制活性影响的分子动力学模拟研究 | 第66-79页 |
| 4.1 研究背景 | 第66-67页 |
| 4.2 材料和方法 | 第67-69页 |
| 4.2.1 模拟体系设置 | 第67页 |
| 4.2.2 常规分子动力学模拟 | 第67-68页 |
| 4.2.3 MM/GBSA计算 | 第68页 |
| 4.2.4 残基能量分解 | 第68页 |
| 4.2.5 ABF模拟 | 第68-69页 |
| 4.3 结果和讨论 | 第69-74页 |
| 4.3.1 体系的柔性和稳定性 | 第69-70页 |
| 4.3.2 基于MM/GBSA和ABF方法计算体系的结合自由能 | 第70-71页 |
| 4.3.3 残基能量分解 | 第71-72页 |
| 4.3.4 比较两个化合物解离过程中的PMF随反应坐标的变化 | 第72-74页 |
| 4.4 总结 | 第74-75页 |
| 参考文献 | 第75-79页 |
| 第五章 PFI-2 对映异构体对SETD7不同的抑制活性的分子动力学模拟研究 | 第79-94页 |
| 5.1 背景介绍 | 第79-80页 |
| 5.2 材料和方法 | 第80-82页 |
| 5.2.1 体系准备 | 第80页 |
| 5.2.2 常规分子动力学模拟参数设置 | 第80-81页 |
| 5.2.3 基于MM/GBSA结合自由能计算和残基能量分解 | 第81页 |
| 5.2.4 残基相互作用网络计算 | 第81页 |
| 5.2.5 ABF模拟 | 第81-82页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第82-88页 |
| 5.3.1 模拟体系的收敛 | 第82-83页 |
| 5.3.2 运用MM/GBSA方法计算SETD7与两个化合物的结合自由能 | 第83-84页 |
| 5.3.3 识别SETD7选择性结合(R)-PFI-2 的关键残基 | 第84-85页 |
| 5.3.4 残基相互作用网络分析 | 第85-86页 |
| 5.3.5 两个化合物在从SETD7解离过程中的PMF随反应坐标的变化 | 第86-88页 |
| 5.4 总结 | 第88-89页 |
| 参考文献 | 第89-94页 |
| 第六章 总结与展望 | 第94-95页 |
| 附录 | 第95-107页 |
| 在学期间的研究成果 | 第107-108页 |
| 致谢 | 第108页 |
