| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 第一部分 绪论 | 第13-21页 |
| 1.1 研究背景 | 第13-14页 |
| 1.2 药物体外肝微粒体酶代谢的研究进展 | 第14-20页 |
| 1.2.1 药物体外代谢酶促动力学 | 第15页 |
| 1.2.2 P450酶代谢表型研究 | 第15-16页 |
| 1.2.3 体外代谢稳定性 | 第16-17页 |
| 1.2.4 药物相互作用 | 第17-18页 |
| 1.2.5 药物代谢产物的确认 | 第18-20页 |
| 1.3 研究目的 | 第20-21页 |
| 第二部分 实验研究 | 第21-53页 |
| 第1章 优克那非分析方法的建立 | 第21-28页 |
| 1.1 实验目的 | 第21页 |
| 1.2 仪器与材料 | 第21-22页 |
| 1.2.1 仪器 | 第21页 |
| 1.2.2 药品及来源 | 第21-22页 |
| 1.2.3 溶液的配制 | 第22页 |
| 1.3 肝微粒体孵育体系 | 第22-23页 |
| 1.4 孵育样品的处理 | 第23页 |
| 1.5 色谱和质谱条件 | 第23页 |
| 1.6 方法学确证 | 第23-28页 |
| 1.6.1 专属性 | 第23-24页 |
| 1.6.2 线性关系 | 第24页 |
| 1.6.3 准确度和精密度 | 第24页 |
| 1.6.4 提取回收率和基质效应测定 | 第24-28页 |
| 第2章 优克那非在人肝微粒体中的酶促反应动力学及代谢酶表型确定 | 第28-34页 |
| 2.1 实验目的 | 第28页 |
| 2.2 药品及溶液配制 | 第28-29页 |
| 2.2.1 实验材料与来源 | 第28页 |
| 2.2.2 溶液的配制 | 第28-29页 |
| 2.3 优克那非酶促动力学研究 | 第29页 |
| 2.3.1 确定最佳孵育时间 | 第29页 |
| 2.3.2 优化肝微粒体蛋白浓度 | 第29页 |
| 2.3.3 优化底物优克那非的浓度 | 第29页 |
| 2.3.4 优克那非酶促反应动力学 | 第29页 |
| 2.4 化学抑制实验 | 第29-30页 |
| 2.4.1 参与优克那非代谢的CYP酶亚型的鉴定 | 第29-30页 |
| 2.4.2 抑制剂对CYP450酶亚型抑制的IC_(50)值测定 | 第30页 |
| 2.5 实验结果 | 第30-34页 |
| 2.5.1 最佳孵育时间的确定 | 第30页 |
| 2.5.2 肝微粒体蛋白浓度的确定 | 第30-31页 |
| 2.5.3 底物浓度的选择 | 第31页 |
| 2.5.4 优克那非酶促反应动力学参数的测定 | 第31页 |
| 2.5.5 化学抑制实验 | 第31-34页 |
| 第3章 优克那非在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性研究 | 第34-38页 |
| 3.1 实验目的 | 第34页 |
| 3.2 实验材料 | 第34页 |
| 3.3 实验内容 | 第34-35页 |
| 3.3.1 孵育体系组成 | 第34页 |
| 3.3.2 实验步骤 | 第34-35页 |
| 3.4 实验结果 | 第35-38页 |
| 第4章 优克那非对CYP450酶的抑制作用 | 第38-49页 |
| 4.1 实验目的 | 第38页 |
| 4.2 药品和试剂 | 第38-39页 |
| 4.2.1 仪器与材料 | 第38页 |
| 4.2.2 药品及来源 | 第38-39页 |
| 4.3 溶液的配制 | 第39-40页 |
| 4.4 标准曲线及质控样品的配制 | 第40-41页 |
| 4.5 色谱和质谱条件 | 第41-42页 |
| 4.6 方法学确证 | 第42-46页 |
| 4.6.1 专属性 | 第42-44页 |
| 4.6.2 标准曲线 | 第44-45页 |
| 4.6.3 准确度和精密度 | 第45-46页 |
| 4.7“Cocktail”法孵育反应体系 | 第46页 |
| 4.8 优克那非对CYP酶亚型的IC_(50)值测定 | 第46-47页 |
| 4.9 实验结果与讨论 | 第47-49页 |
| 第5章 优克那非代谢产物鉴定研究 | 第49-53页 |
| 5.1 实验目的 | 第49页 |
| 5.2 实验材料和仪器 | 第49页 |
| 5.2.1 实验材料 | 第49页 |
| 5.2.2 仪器 | 第49页 |
| 5.3 给药及样品采集 | 第49-50页 |
| 5.4 样品测定 | 第50-53页 |
| 5.4.1 色谱条件 | 第50页 |
| 5.4.2 质谱条件 | 第50页 |
| 5.4.3 数据处理及结果 | 第50-53页 |
| 结论与展望 | 第53-55页 |
| 参考文献 | 第55-58页 |
| 致谢 | 第58页 |
