| 致谢 | 第1-11页 |
| 摘要 | 第11-14页 |
| Abstract | 第14-18页 |
| 第一章 绪论 | 第18-28页 |
| ·研究背景 | 第18-23页 |
| ·研究目的和内容 | 第23-24页 |
| ·研究方法 | 第24-28页 |
| 第二章 K85M突变使GSK3β失活和FRATide解离的机理研究 | 第28-44页 |
| ·引言 | 第28-30页 |
| ·材料和计算方法 | 第30-31页 |
| ·分子动力学模拟 | 第30页 |
| ·MM-GBSA计算 | 第30-31页 |
| ·简振模式分析(NMA) | 第31页 |
| ·结果与讨论 | 第31-42页 |
| ·体系稳定性 | 第32页 |
| ·G loop和RD口袋的动力学行为 | 第32-38页 |
| ·GSK3β-FRATide界面的氢键作用网络 | 第38-39页 |
| ·结合自由能计算 | 第39页 |
| ·GSK3β的N-lobe和C-lobe集体运动诱导ATP结合口袋的开合 | 第39-41页 |
| ·FRATide解离机理 | 第41-42页 |
| ·本章小结 | 第42-44页 |
| 第三章 FRATide双突变K214A-E215Q对GSK3β的影响 | 第44-58页 |
| ·引言 | 第44页 |
| ·材料和计算方法 | 第44-46页 |
| ·分子动力学模拟 | 第44-45页 |
| ·MM-GBSA计算 | 第45-46页 |
| ·结果与讨论 | 第46-56页 |
| ·总体和局部的结构动力学行为 | 第46-47页 |
| ·预磷酸基团结合口袋和预磷酸化底物结合口袋 | 第47-49页 |
| ·ATP结合口袋和ATP结合口袋的动力学行为 | 第49-53页 |
| ·氢键作用分析 | 第53-55页 |
| ·结合自由能计算 | 第55-56页 |
| ·本章小结 | 第56-58页 |
| 第四章 GSH3β底物特异性的P+4预磷酸化机理研究 | 第58-78页 |
| ·引言 | 第58-60页 |
| ·材料和计算方法 | 第60-63页 |
| ·分子模建GSK3β/ATP/pGS三元复合物 | 第60-61页 |
| ·分子动力学(MD)模拟 | 第61-62页 |
| ·MM-GBSA计算 | 第62-63页 |
| ·结果与讨论 | 第63-75页 |
| ·分子模建p-Tyr216/GSK3B/ATP/pGS三元复合物 | 第63-66页 |
| ·分子动力学(MD)模拟 | 第66页 |
| ·蛋白质RMSD和柔性 | 第66-68页 |
| ·平均结构和静电势计算 | 第68-70页 |
| ·GSK3β—底物和ATP—底物作用 | 第70-74页 |
| ·结合自由能 | 第74-75页 |
| ·本章小结 | 第75-78页 |
| 第五章 剖析第一主族金属离子抑制GSK3β活性的差异 | 第78-96页 |
| ·引言 | 第78-80页 |
| ·材料和计算方法 | 第80-83页 |
| ·体系构建 | 第80页 |
| ·量子力学/分子力学(QM/MM)杂化计算 | 第80-81页 |
| ·分子动力学(MD)模拟 | 第81-83页 |
| ·静电势计算 | 第83页 |
| ·结果和讨论 | 第83-95页 |
| ·Mg_1~(2+)结合位点处的金属—配体配位模式 | 第83-85页 |
| ·ATP三磷酸基团构象和作用能 | 第85-87页 |
| ·NPA、NBO和AIM分析 | 第87-90页 |
| ·分子动力学(MD)模拟体系稳定性 | 第90-92页 |
| ·GSK3B—ATP的氢键作用网络 | 第92-93页 |
| ·第一主族金属离子在Mg_1~(2+)结合位点的稳定性 | 第93页 |
| ·Mg~(2+)和Li~+体系中Mg_1~(2+)结合位点处的静电势 | 第93-95页 |
| ·本章小结 | 第95-96页 |
| 第六章 保守水介导的蛋白质-配体作用 | 第96-115页 |
| ·引言 | 第96-97页 |
| ·材料和方法 | 第97-102页 |
| ·数据集选择 | 第97-100页 |
| ·保守桥水分子识别 | 第100页 |
| ·体系构建 | 第100页 |
| ·杂化QM/MM计算 | 第100-101页 |
| ·分子动力学(MD)模拟 | 第101-102页 |
| ·分子对接 | 第102页 |
| ·结果与讨论 | 第102-113页 |
| ·QM/MM计算 | 第102-106页 |
| ·分子动力学(MD)模拟 | 第106-110页 |
| ·分子对接研究 | 第110-113页 |
| ·本章小结 | 第113-115页 |
| 第七章 卤—水—氢桥的几何特征和能量学 | 第115-125页 |
| ·引言 | 第115-117页 |
| ·计算方法 | 第117-119页 |
| ·卤—水—氢桥的几何参数 | 第117-118页 |
| ·QM/MM杂化计算 | 第118-119页 |
| ·结果与讨论 | 第119-124页 |
| ·卤—水—氢桥的几何和能量特征 | 第119-122页 |
| ·卤—水—氢桥的AIM分析 | 第122-123页 |
| ·卤—水—氢桥对蛋白质—配体作用的影响 | 第123-124页 |
| ·本章小结 | 第124-125页 |
| 第八章 总结与展望 | 第125-129页 |
| ·总结 | 第125-127页 |
| ·展望 | 第127-129页 |
| 参考文献 | 第129-150页 |
| 附录 | 第150-151页 |
