| 缩略语表 | 第7-9页 |
| 中文摘要 | 第9-16页 |
| Abstract | 第16-23页 |
| 前言 | 第24-28页 |
| 文献回顾 | 第28-45页 |
| 一、血管发育 | 第28-32页 |
| 1. 生理性血管发育 | 第28-29页 |
| 2. 血管结构完整性的形成 | 第29-31页 |
| 3. 视网膜血管发育 | 第31-32页 |
| 二、肿瘤血管生成及靶向治疗 | 第32-38页 |
| 1. 肿瘤血管发育 | 第32-33页 |
| 2. 肿瘤血管的特点 | 第33-36页 |
| 2.1 肿瘤血管结构的异常 | 第33-34页 |
| 2.2 肿瘤血管功能的异常 | 第34-36页 |
| 3. 肿瘤血管靶向治疗 | 第36-38页 |
| 3.1 抑制血管生成策略 | 第36-37页 |
| 3.2 促进血管正常化策略 | 第37-38页 |
| 三、NOTCH 信号途径和血管发育 | 第38-45页 |
| 1. Notch 信号途径 | 第38-40页 |
| 2. Notch 信号在血管发育中的作用 | 第40-45页 |
| 2.1 Notch 信号成员在血管组织的表达 | 第40-41页 |
| 2.2 Notch 信号在生理性血管生成中的作用 | 第41-43页 |
| 2.3 Notch 信号在肿瘤血管生成中的作用 | 第43-44页 |
| 2.4 以 Dll4 为靶点的抗肿瘤治疗 | 第44-45页 |
| 第一部分 NOTCH 信号在内皮细胞的敲除和过度活化对肿瘤血管结构和功能的影响 | 第45-57页 |
| 1 材料 | 第45-46页 |
| 1.1 小鼠 | 第45页 |
| 1.2 细胞 | 第45页 |
| 1.3 试剂和抗体 | 第45-46页 |
| 1.4 主要缓冲液 | 第46页 |
| 1.5 主要仪器 | 第46页 |
| 1.6 引物 | 第46页 |
| 2 方法 | 第46-50页 |
| 2.1 RBP-J 基因剔除小鼠的获得和鉴定 | 第46-48页 |
| 2.2 内皮细胞特异性 Notch1 过表达小鼠的获得和鉴定 | 第48-49页 |
| 2.3 荷瘤小鼠模型 | 第49页 |
| 2.4 免疫荧光染色 | 第49页 |
| 2.5 统计 | 第49-50页 |
| 3 结果 | 第50-53页 |
| 3.1 内皮细胞 Notch 信号缺失破坏肿瘤血管结构和功能 | 第50-52页 |
| 3.2 内皮细胞特异性 Notch 信号激活抑制肿瘤生长并促进肿瘤血管正常化 | 第52-53页 |
| 4 讨论 | 第53-57页 |
| 第二部分 内皮细胞靶向可溶性 NOTCH 配体 HD1R 的构建、表达、纯化和其对肿瘤血管结构和功能的影响 | 第57-101页 |
| 1 材料 | 第57-60页 |
| 1.1 小鼠 | 第57页 |
| 1.2 细胞、菌种和质粒 | 第57页 |
| 1.3 试剂和抗体 | 第57-58页 |
| 1.4 主要缓冲液 | 第58-59页 |
| 1.5 主要仪器 | 第59页 |
| 1.6 引物 | 第59-60页 |
| 2 方法 | 第60-71页 |
| 2.1 重组蛋白的原核表达和纯化 | 第60-62页 |
| 2.2 细胞粘附实验 | 第62-63页 |
| 2.3 流式细胞 | 第63页 |
| 2.4 实时定量 PCR | 第63-64页 |
| 2.5 Western blot 和免疫共沉淀 | 第64-66页 |
| 2.6 原代 HUVECs 提取和培养 | 第66页 |
| 2.7 内皮细胞管腔形成实验 | 第66-67页 |
| 2.8 内皮细胞出芽实验 | 第67-68页 |
| 2.9 肿瘤细胞 MTT 增殖实验 | 第68页 |
| 2.10 小鼠视网膜 Whole-mount 染色 | 第68-69页 |
| 2.11 荷瘤小鼠模型 | 第69页 |
| 2.12 小鼠血药浓度检测 | 第69-70页 |
| 2.13 肿瘤切片的组织学染色 | 第70页 |
| 2.14 统计 | 第70-71页 |
| 3 结果 | 第71-97页 |
| 3.1 新型血管靶向 Notch 信号激活剂 hD1R 的构建、表达和纯化 | 第71-74页 |
| 3.2 hD1R 能够靶向血管内皮细胞激活 Notch 信号 | 第74-80页 |
| 3.3 hD1R 能在体外、体内抑制血管生成 | 第80-84页 |
| 3.4 hD1R 通过抑制肿瘤血管新生抑制肿瘤生长 | 第84-90页 |
| 3.5 hD1R 促进肿瘤血管正常化 | 第90-94页 |
| 3.6 D1R 在小鼠体内无毒副作用 | 第94-97页 |
| 4 讨论 | 第97-101页 |
| 第三部分 NOTCH 信号调节血管结构和功能的分子机制研究 | 第101-121页 |
| 1 材料 | 第101-103页 |
| 1.1 小鼠 | 第101页 |
| 1.2 细胞 | 第101页 |
| 1.3 试剂和抗体 | 第101页 |
| 1.4 主要缓冲液 | 第101-102页 |
| 1.5 主要仪器 | 第102页 |
| 1.6 引物 | 第102-103页 |
| 2 方法 | 第103-108页 |
| 2.1 实时定量 PCR | 第103-104页 |
| 2.2 Western blot | 第104-105页 |
| 2.3 原代 HUVECs 提取和培养 | 第105页 |
| 2.4 RBP-J 基因剔除小鼠的获得和鉴定 | 第105-107页 |
| 2.5 小鼠视网膜基因表达谱芯片 | 第107页 |
| 2.6 免疫荧光染色 | 第107-108页 |
| 2.7 统计 | 第108页 |
| 3 结果 | 第108-118页 |
| 3.1 Notch 信号通过调节细胞连接影响血管通透性 | 第108-112页 |
| 3.2 Notch 信号调节周细胞的募集 | 第112-113页 |
| 3.3 Notch 信号调节细胞连接和细胞外基质形成相关分子的筛选 | 第113-118页 |
| 4 讨论 | 第118-121页 |
| 小结 | 第121-123页 |
| 参考文献 | 第123-136页 |
| 个人简历和研究成果 | 第136-138页 |
| 致谢 | 第138-139页 |
