| 摘要 | 第5-8页 |
| abstract | 第8-10页 |
| 主要符号对照表 | 第15-17页 |
| 第一章 绪论 | 第17-29页 |
| 1 研究问题的提出 | 第17-18页 |
| 2 研究目的与意义 | 第18页 |
| 3 国内外研究综述 | 第18-24页 |
| 3.1 类风湿关节炎 | 第19页 |
| 3.2 新型免疫调节细胞—iNKT细胞 | 第19-21页 |
| 3.3 iNKT细胞与RA | 第21页 |
| 3.4 表观遗传调控iNKT细胞的发育分化 | 第21-23页 |
| 3.5 细胞治疗 | 第23-24页 |
| 4 研究思路与方法 | 第24-26页 |
| 4.1 复制RA小鼠模型 | 第24-25页 |
| 4.2 iNKT细胞免疫过继治疗RA | 第25-26页 |
| 4.3 探讨iNKT细胞免疫过继治疗RA的表观遗传调控机制 | 第26页 |
| 5 主要研究内容 | 第26-27页 |
| 5.1 成功构建RA模型小鼠 | 第26页 |
| 5.2 RA发病阶段iNKT细胞发育分化异常的表观遗传学机制研究 | 第26-27页 |
| 5.3 诱导和获取具有特定表型和功能的iNKT细胞并进行相关鉴定及安全性评价 | 第27页 |
| 5.4 观察iNKT细胞免疫过继治疗RA的疗效 | 第27页 |
| 5.5 探明iNKT细胞免疫过继治疗RA的表观遗传调控机制 | 第27页 |
| 6 研究的创新点 | 第27-29页 |
| 第二章 实验研究 | 第29-103页 |
| 实验一 RA发病阶段iNKT细胞发育分化异常的表观遗传学机制研究 | 第29-57页 |
| 1 序言 | 第29页 |
| 2 实验材料和仪器 | 第29-32页 |
| 2.1 实验动物 | 第29-30页 |
| 2.2 主要药品与试剂 | 第30-31页 |
| 2.3 主要实验仪器 | 第31-32页 |
| 3 实验方法 | 第32-42页 |
| 4 结果 | 第42-54页 |
| 4.1 RA小鼠体重明显降低 | 第42-43页 |
| 4.2 RA小鼠足踝关节红肿 | 第43-44页 |
| 4.3 RA小鼠足踝关节有大量炎性细胞浸润 | 第44页 |
| 4.4 RA小鼠血清中炎性细胞因子水平显著增高,抑炎细胞因子水平显著降低 | 第44-45页 |
| 4.5 RA小鼠外周血、胸腺iNKT细胞频率和胸腺中iNKT细胞数量显著降低 | 第45-48页 |
| 4.6 RA小鼠胸腺中iNKT细胞亚群比例异常 | 第48-50页 |
| 4.7 RA小鼠胸腺DPT细胞中PLZF表达下降,而iNKT细胞中T-bet表达升高 | 第50-51页 |
| 4.8 RA小鼠胸腺DPT细胞中PLZF mRNA表达下降,而iNKT细胞中T-betmRNA表达升高 | 第51-52页 |
| 4.9 RA小鼠胸腺DPT细胞Zbtb16 基因启动子区H3K27me3 修饰水平显著增高,H3K4me3无显著变化 | 第52页 |
| 4.10 RA小鼠胸腺iNKT细胞Tbx21基因启动子区H3K4me3修饰水平显著增高,H3K27me3 无显著变化 | 第52-53页 |
| 4.11 RA小鼠胸腺淋巴细胞中UTX的表达显著降低 | 第53-54页 |
| 5 讨论 | 第54-57页 |
| 实验二 特定表型和功能的iNKT细胞免疫过继治疗RA的研究 | 第57-72页 |
| 1 序言 | 第57页 |
| 2 实验材料和仪器 | 第57-58页 |
| 2.1 实验动物 | 第57-58页 |
| 2.2 主要药品与试剂 | 第58页 |
| 2.3 主要实验仪器 | 第58页 |
| 3 实验方法 | 第58-61页 |
| 4 结果 | 第61-69页 |
| 4.1 收获以iNKT2 亚群为主的iNKT细胞 | 第61-63页 |
| 4.3 iNKT细胞免疫治疗的安全性得到验证 | 第63页 |
| 4.4 过继输注的iNKT细胞在RA小鼠体内的迁徙、分布及代谢 | 第63-65页 |
| 4.5 iNKT细胞治疗使RA小鼠体重恢复正常 | 第65-66页 |
| 4.6 iNKT细胞治疗明显缓解RA小鼠关节红肿 | 第66-67页 |
| 4.7 iNKT细胞治疗使RA小鼠足踝关节病理显著改善 | 第67页 |
| 4.8 iNKT细胞治疗提高抑炎性细胞因子水平,降低RA小鼠血清中致炎性细胞因子水平 | 第67-69页 |
| 5 讨论 | 第69-72页 |
| 实验三 iNKT细胞免疫治疗RA的表观遗传调控机制 | 第72-103页 |
| 1 序言 | 第72页 |
| 2 实验材料 | 第72-73页 |
| 2.1 实验动物 | 第72页 |
| 2.2 主要药品与试剂 | 第72-73页 |
| 2.3 主要实验仪器 | 第73页 |
| 3 实验方法 | 第73-74页 |
| 4 结果 | 第74-101页 |
| 4.1 iNKT细胞治疗后RA小鼠外周血iNKT频率显著升高 | 第74-76页 |
| 4.2 iNKT细胞治疗使RA小鼠胸腺iNKT细胞频率升高并纠正iNKT亚群比例失衡 | 第76-80页 |
| 4.3 iNKT细胞治疗使RA小鼠脾脏iNKT细胞频率升高并纠正iNKT亚群比例失衡 | 第80-85页 |
| 4.4 iNKT细胞治疗纠正RA小鼠CD4+T细胞亚群(Th1/Th2/Th17/Treg)失衡 | 第85-90页 |
| 4.5 iNKT细胞治疗上调RA小鼠脾脏GATA3,Foxp3 的表达,下调T-bet,ROR?t的表达 | 第90-92页 |
| 4.6 iNKT细胞治疗使RA小鼠胸腺DPT细胞中PLZF的表达上调,iNKT细胞中T-bet的表达下调 | 第92-94页 |
| 4.7 iNKT细胞治疗上调RA小鼠胸腺DPT细胞中PLZF mRNA的表达,下调iNKT细胞中T-bet mRNA的表达 | 第94-96页 |
| 4.8 iNKT细胞治疗使RA小鼠胸腺DPT细胞Zbtb16 基因启动子区域H3K27me3 修饰显著减少,H3K4me3修饰无显著变化 | 第96-97页 |
| 4.9 iNKT细胞治疗使RA小鼠胸腺iNKT细胞Tbx21基因启动子区域H3K4me | 第97-99页 |
| 4.10 iNKT细胞治疗上调RA小鼠胸腺淋巴细胞中UTX的表达 | 第99-101页 |
| 5 讨论 | 第101-103页 |
| 参考文献 | 第103-109页 |
| 致谢 | 第109-110页 |
| 攻读学位期间取得的科研成果 | 第110-111页 |
