| 摘要 | 第4-8页 |
| ABSTRACT | 第8-12页 |
| 英文缩略词及中文对照表 | 第17-18页 |
| 第一章 绪论 | 第18-54页 |
| 1.1 引言 | 第18页 |
| 1.2 他汀类药物概述 | 第18-21页 |
| 1.2.1 他汀类药物的研究发展史 | 第18-20页 |
| 1.2.2 他汀类药物的结构特点与作用机制 | 第20页 |
| 1.2.3 他汀类药物的多效性 | 第20-21页 |
| 1.3 他汀类药物关键手性中间体简介 | 第21页 |
| 1.4 化学法合成他汀类药物关键手性中间体 | 第21-27页 |
| 1.4.1 (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的化学合成 | 第21-23页 |
| 1.4.2 (R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的化学合成 | 第23-24页 |
| 1.4.3 (R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的化学合成 | 第24-25页 |
| 1.4.4 (3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的化学合成 | 第25页 |
| 1.4.5 (4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的化学合成 | 第25页 |
| 1.4.6 其它关键中间体的化学合成 | 第25-27页 |
| 1.5 生物酶法合成他汀类药物关键手性中间体 | 第27-36页 |
| 1.5.1 羰基还原酶及其在他汀类药物关键手性中间体合成中的应用 | 第27-29页 |
| 1.5.2 卤醇脱卤酶及其在他汀类药物关键手性中间体合成中的应用 | 第29-32页 |
| 1.5.3 醛缩酶及其在他汀类药物关键手性中间体合成中的应用 | 第32-33页 |
| 1.5.4 腈水解酶及其在他汀类药物关键手性中间体合成中的应用 | 第33-35页 |
| 1.5.5 脂肪酶及其在他汀类药物关键手性中间体合成中的应用 | 第35-36页 |
| 1.6 本论文的选题基础、选题意义及研究内容 | 第36-38页 |
| 1.6.1 论文的选题基础 | 第36-37页 |
| 1.6.2 论文的选题意义 | 第37-38页 |
| 1.6.3 论文的研究内容 | 第38页 |
| 参考文献 | 第38-54页 |
| 第二章 羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶耦合催化合成(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的研究 | 第54-86页 |
| 2.1 引言 | 第54-55页 |
| 2.2 材料与方法 | 第55-62页 |
| 2.2.1 菌种及培养基 | 第55-56页 |
| 2.2.2 主要实验仪器 | 第56页 |
| 2.2.3 菌体的培养及粗酶液的制备 | 第56-57页 |
| 2.2.4 酶活的检测及计算方法 | 第57-58页 |
| 2.2.5 底物及产物标准曲线的绘制及产物萃取率的求取 | 第58-60页 |
| 2.2.6 菌种的筛选 | 第60页 |
| 2.2.7 水相中反应条件的研究 | 第60-62页 |
| 2.3 结果 | 第62-80页 |
| 2.3.1 酶源的筛选 | 第62-67页 |
| 2.3.2 催化剂形式的选择 | 第67页 |
| 2.3.3 辅酶类型的选择 | 第67-68页 |
| 2.3.4 pH的影响 | 第68-70页 |
| 2.3.5 温度的影响 | 第70-74页 |
| 2.3.6 羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、NADP~+的用量 | 第74-76页 |
| 2.3.7 底物浓度的影响 | 第76-77页 |
| 2.3.8 产物对反应初速度及产率的影响 | 第77-78页 |
| 2.3.9 底物的分批补加 | 第78页 |
| 2.3.10 酶促反应动力学 | 第78-80页 |
| 2.4 讨论 | 第80-81页 |
| 2.5 本章小结 | 第81-82页 |
| 参考文献 | 第82-86页 |
| 第三章 两相体系催化合成(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的研究 | 第86-96页 |
| 3.1 引言 | 第86页 |
| 3.2 材料与方法 | 第86-88页 |
| 3.2.1 菌种及培养条件 | 第86页 |
| 3.2.2 主要实验仪器 | 第86页 |
| 3.2.3 两相体系中催化反应条件的研究 | 第86-87页 |
| 3.2.4 反应体系的放大 | 第87-88页 |
| 3.3 结果 | 第88-92页 |
| 3.3.1 有机溶剂的筛选 | 第88-89页 |
| 3.3.2 两相体积比对产率的影响 | 第89-90页 |
| 3.3.3 搅拌转速对产率的影响 | 第90-91页 |
| 3.3.4 两相体系中底物浓度对产率的影响 | 第91页 |
| 3.3.5 两相体系中分批补加底物 | 第91-92页 |
| 3.3.6 (S)-CHBE的制备 | 第92页 |
| 3.4 讨论 | 第92-93页 |
| 3.5 本章小结 | 第93-94页 |
| 参考文献 | 第94-96页 |
| 第四章 卤醇脱卤酶催化合成(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的研究 | 第96-120页 |
| 4.1 引言 | 第96-97页 |
| 4.2 材料与方法 | 第97-102页 |
| 4.2.1 菌种及培养基 | 第97-98页 |
| 4.2.2 主要实验仪器 | 第98-99页 |
| 4.2.3 菌体的培养及粗酶液的制备 | 第99页 |
| 4.2.4 卤醇脱卤酶的酶活测定 | 第99-100页 |
| 4.2.5 生物量的测定 | 第100页 |
| 4.2.6 卤醇脱卤酶菌种的筛选 | 第100-101页 |
| 4.2.7 转化条件优化 | 第101-102页 |
| 4.2.8 800 L反应体系中HN的合成 | 第102页 |
| 4.3 结果 | 第102-115页 |
| 4.3.1 卤醇脱卤酶的筛选 | 第102-106页 |
| 4.3.2 卤醇脱卤酶的发酵生产 | 第106页 |
| 4.3.3 催化剂形式的选择 | 第106-107页 |
| 4.3.4 温度对酶催化反应的影响 | 第107-110页 |
| 4.3.5 pH对反应及酶稳定性的影响 | 第110-112页 |
| 4.3.6 加酶量对反应的影响 | 第112页 |
| 4.3.7 底物浓度对HN产率的影响 | 第112-113页 |
| 4.3.8 产物对反应的影响 | 第113-114页 |
| 4.3.9 动力学参数的求取 | 第114-115页 |
| 4.3.10 HHDH催化合成HN的时间进程研究 | 第115页 |
| 4.4 讨论 | 第115-116页 |
| 4.5 本章小结 | 第116-117页 |
| 参考文献 | 第117-120页 |
| 第五章 (R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的分离提取 | 第120-134页 |
| 5.1 引言 | 第120页 |
| 5.2 材料与方法 | 第120-123页 |
| 5.2.1 化学试剂 | 第120页 |
| 5.2.2 主要实验仪器 | 第120-121页 |
| 5.2.3 (R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯转化液的模拟 | 第121页 |
| 5.2.4 絮凝除菌体实验 | 第121-122页 |
| 5.2.5 (R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的萃取实验 | 第122-123页 |
| 5.3 结果 | 第123-131页 |
| 5.3.1 絮凝剂的选择 | 第123-124页 |
| 5.3.2 pH对絮凝的影响 | 第124-125页 |
| 5.3.3 絮凝剂的用量 | 第125-126页 |
| 5.3.4 温度对絮凝的影响 | 第126页 |
| 5.3.5 萃取剂的筛选 | 第126-127页 |
| 5.3.6 萃取时间 | 第127-128页 |
| 5.3.7 样品初始pH对萃取的影响 | 第128页 |
| 5.3.8 萃取温度的影响 | 第128-129页 |
| 5.3.9 萃取的相比和级数 | 第129-130页 |
| 5.3.10 转化液中(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的提取 | 第130-131页 |
| 5.4 讨论 | 第131-132页 |
| 5.5 本章小结 | 第132页 |
| 参考文献 | 第132-134页 |
| 第六章 三酶一锅法合成(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的研究 | 第134-146页 |
| 6.1 引言 | 第134页 |
| 6.2 材料与方法 | 第134-136页 |
| 6.2.1 菌种与及培养基 | 第134页 |
| 6.2.2 主要实验仪器 | 第134-135页 |
| 6.2.3 菌体的培养及粗酶液的制备 | 第135页 |
| 6.2.4 检测方法 | 第135页 |
| 6.2.5 一锅法催化反应条件的探索 | 第135-136页 |
| 6.2.6 两相体系的尝试 | 第136页 |
| 6.3 结果 | 第136-142页 |
| 6.3.1 加酶方式对HN合成的影响 | 第136-138页 |
| 6.3.2 COBE对脱卤酶酶活的影响 | 第138-139页 |
| 6.3.3 温度的影响 | 第139-140页 |
| 6.3.4 底物分批补加 | 第140-141页 |
| 6.3.5 有机溶剂对脱卤酶酶活的影响 | 第141-142页 |
| 6.3.6 两相体系中三酶一锅法反应 | 第142页 |
| 6.4 讨论 | 第142-143页 |
| 6.5 本章小结 | 第143页 |
| 参考文献 | 第143-146页 |
| 第七章 结论与展望 | 第146-150页 |
| 7.1 结论 | 第146-147页 |
| 7.2 论文创新之处 | 第147-148页 |
| 7.3 展望 | 第148-150页 |
| 攻读学位期间发表的论文 | 第150-152页 |
| 致谢 | 第152页 |
