| 目录 | 第4-8页 |
| CONTENTS | 第8-12页 |
| 中文摘要 | 第12-14页 |
| ABSTRACT | 第14-16页 |
| 符号说明 | 第17-19页 |
| 前言 | 第19-33页 |
| 1 细胞周期与细胞周期蛋白依赖性激酶 | 第19-23页 |
| 1.1 细胞周期与细胞周期调控因子 | 第19-20页 |
| 1.2 CDKs的结构与分类 | 第20-22页 |
| 1.3 CDKs对细胞周期的调控作用 | 第22-23页 |
| 1.4 细胞周期失控与肿瘤 | 第23页 |
| 2 CDKs抑制剂 | 第23-28页 |
| 2.1 Flavopiridol | 第24-26页 |
| 2.1.1 Flavopiridol的作用机制 | 第24-25页 |
| 2.1.2 Flavopiridol的临床前与临床研究 | 第25-26页 |
| 2.2 (R)-roscovitine | 第26-27页 |
| 2.2.1 (R)-roscovitine的作用机制 | 第26页 |
| 2.2.2 (R)-roscovitine的临床前与临床研究 | 第26-27页 |
| 2.3 PD-0332991 | 第27页 |
| 2.3.1 PD-0332991的作用机制 | 第27页 |
| 2.3.2 PD-0332991的临床前与临床研究 | 第27页 |
| 2.4 P276-00 | 第27-28页 |
| 3 临床前药代动力学研究概述及主要分析技术 | 第28-31页 |
| 3.1 临床前药代动力学与药物代谢研究 | 第28页 |
| 3.2 新药研发早期开展药代动力学研究的必要性 | 第28-29页 |
| 3.3 临床前药代动力学研究的主要分析技术 | 第29-31页 |
| 3.3.1 高效液相色谱法 | 第29页 |
| 3.3.2 放射性同位素标记技术 | 第29-30页 |
| 3.3.3 液相色谱-质谱联用技术 | 第30-31页 |
| 3.3.4 液相色谱-核磁共振联用技术 | 第31页 |
| 4 本课题研究目的及主要内容 | 第31-33页 |
| 第一章 测定大鼠血浆中L41分析方法的建立 | 第33-44页 |
| 1 实验材料 | 第33-35页 |
| 1.1 药品与试剂 | 第33页 |
| 1.2 实验仪器 | 第33-34页 |
| 1.3 实验动物 | 第34页 |
| 1.4 溶液配制 | 第34-35页 |
| 1.4.1 标准系列溶液配制 | 第34页 |
| 1.4.2 内标溶液配制 | 第34页 |
| 1.4.3 质量控制(quality control,QC)溶液配制 | 第34页 |
| 1.4.4 回收率(recovery,RECO)试验溶液配制 | 第34页 |
| 1.4.5 标准血浆样本与QC样本制备 | 第34-35页 |
| 2 实验方法 | 第35-36页 |
| 2.1 色谱条件 | 第35页 |
| 2.2 血浆样品预处理方法 | 第35-36页 |
| 3 方法学考察 | 第36-41页 |
| 3.1 方法的专属性(specificity,SPE) | 第36-37页 |
| 3.2 线性范围与定量下限(lower limit of quantitation,LLOQ) | 第37-38页 |
| 3.3 提取回收率(extraction recovery,RECO) | 第38-39页 |
| 3.4 精密度和准确度(precision and accuracy) | 第39页 |
| 3.5 稳定性(stability) | 第39-41页 |
| 4 讨论 | 第41-43页 |
| 4.1 色谱条件的选择与优化 | 第41-42页 |
| 4.2 血浆样品预处理方法的选择 | 第42页 |
| 4.3 内标的选择 | 第42-43页 |
| 4.4 未知色谱峰 | 第43页 |
| 5 小结 | 第43-44页 |
| 第二章 L41大鼠体内药代动力学研究 | 第44-59页 |
| 1 实验材料 | 第44-45页 |
| 1.1 药品与试剂 | 第44页 |
| 1.2 实验仪器 | 第44-45页 |
| 1.3 实验动物 | 第45页 |
| 2 大鼠灌胃给予L41的药代动力学研究 | 第45-52页 |
| 2.1 动物实验设计与样品采集 | 第45页 |
| 2.2 样品的处理与分析 | 第45-46页 |
| 2.3 数据处理 | 第46-47页 |
| 2.4 实验结果 | 第47-51页 |
| 2.5 讨论 | 第51-52页 |
| 2.5.1 取血时间点的选取 | 第51页 |
| 2.5.2 L41在大鼠体内药代动力学特征 | 第51-52页 |
| 3 大鼠静脉注射L41药代动力学及生物利用度研究 | 第52-58页 |
| 3.1 动物实验设计与样品采集 | 第52-53页 |
| 3.2 样品的处理与分析 | 第53页 |
| 3.3 数据处理 | 第53-54页 |
| 3.4 实验结果 | 第54-56页 |
| 3.5 讨论 | 第56-58页 |
| 3.5.1 静注给药溶剂的选择 | 第56-57页 |
| 3.5.2 拟合模型的选择 | 第57页 |
| 3.5.3 静注给药大鼠体内L41药代动力学特征 | 第57页 |
| 3.5.4 L41与Flavopiridol体内过程比较 | 第57-58页 |
| 4 小结 | 第58-59页 |
| 第三章 L41在大鼠体内代谢产物的分离和鉴定 | 第59-83页 |
| 1 实验材料 | 第59-61页 |
| 1.1 药品与试剂 | 第59页 |
| 1.2 实验仪器 | 第59-60页 |
| 1.2.1 HPLC/MSD/DAD系统 | 第59-60页 |
| 1.2.2 UPLC-MS/MS系统 | 第60页 |
| 1.2.3 其它仪器 | 第60页 |
| 1.3 实验动物 | 第60页 |
| 1.4 L41标准溶液配制 | 第60-61页 |
| 2 实验方法 | 第61-63页 |
| 2.1 动物实验设计与样品采集 | 第61页 |
| 2.2 样品预处理 | 第61-62页 |
| 2.3 色谱条件及质谱参数 | 第62-63页 |
| 2.3.1 HPLC/MSD/DAD系统 | 第62页 |
| 2.3.2 UPLC-MS/MS系统 | 第62-63页 |
| 3 L41代谢产物定性分析 | 第63-80页 |
| 3.1 研究思路与方法 | 第63-64页 |
| 3.2 L41的质谱裂解规律 | 第64-65页 |
| 3.3 离子阱质谱全扫描结果 | 第65-67页 |
| 3.4 三重四级杆质谱多重母离子与中性丢失扫描结果 | 第67-70页 |
| 3.5 L41大鼠体内代谢物结构解析 | 第70-79页 |
| 3.5.1 Ⅰ相代谢物结构解析 | 第70-73页 |
| 3.5.2 Ⅱ代谢物结构解析 | 第73-79页 |
| 3.6 MRM方式检测低剂量组生物样品中代谢物 | 第79-80页 |
| 4 讨论 | 第80-82页 |
| 4.1 生物样品预处理方法的选择 | 第80页 |
| 4.2 色谱条件的选择 | 第80页 |
| 4.3 代谢物结构推断与构效关系 | 第80-81页 |
| 4.4 综合采用ITMS与QQQ进行L41代谢研究的优势 | 第81-82页 |
| 5 小结 | 第82-83页 |
| 全文总结 | 第83-85页 |
| 参考文献 | 第85-94页 |
| 附图 | 第94-100页 |
| 致谢 | 第100-101页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 | 第101-102页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第102页 |
