| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 第一部分 硝唑尼特抗AD新用途化合物的设计、合成及活性研究 | 第12-66页 |
| 第1章 前言 | 第12-20页 |
| 1.1 阿尔茨海默病简介 | 第12页 |
| 1.2 阿尔茨海默病的发病机制 | 第12-17页 |
| 1.2.1 Aβ假说 | 第13-14页 |
| 1.2.2 Tau蛋白假说 | 第14-15页 |
| 1.2.3 胆碱能假说 | 第15页 |
| 1.2.4 线粒体级联假说 | 第15-16页 |
| 1.2.5 神经炎症假说 | 第16-17页 |
| 1.3 阿尔茨海默病的现有治疗 | 第17页 |
| 1.4 阿尔茨海默病与自噬 | 第17-19页 |
| 1.5 老药新用策略在药物开发中的应用 | 第19-20页 |
| 第2章 基于硝唑尼特的衍生物设计与合成 | 第20-27页 |
| 2.1 治疗人寄生虫老药硝唑尼特抗阿尔茨海默病新用途的发现 | 第20-21页 |
| 2.2 基于硝唑尼特母核的化合物设计 | 第21-22页 |
| 2.3 目标化合物的合成 | 第22-27页 |
| 第3章 目标化合物的抗AD活性研究 | 第27-39页 |
| 3.1 目标化合物体外抑制p70S6K磷酸化活性测试 | 第27-30页 |
| 3.2 化合物体外血脑屏障渗透能力测试 | 第30-31页 |
| 3.3 代表性化合物浓度梯度下抑制p70S6K磷酸化活性测试 | 第31-32页 |
| 3.4 化合物B21和B30抑制AKT/mTOR信号通路激活及促进细胞自噬实验测试 | 第32-34页 |
| 3.5 化合物B21体外促进Aβ清除活性测试 | 第34页 |
| 3.6 化合物B21抑制Tau蛋白磷酸化活性测试 | 第34-35页 |
| 3.7 化合物B21改善阿尔茨海默病转基因模型小鼠的记忆和认知功能损伤 | 第35-37页 |
| 3.8 化合物B21对hERG钾通道的影响 | 第37-39页 |
| 第4章 目标化合物的构效关系研究 | 第39-41页 |
| 第5章 第一部分总结 | 第41-43页 |
| 第6章 实验部分 | 第43-66页 |
| 6.1 药理活性测试实验 | 第43-47页 |
| 6.1.1 材料与试剂 | 第43页 |
| 6.1.2 细胞培养 | 第43页 |
| 6.1.3 化合物抑制p70S6K磷酸化活性实验 | 第43页 |
| 6.1.4 PAMPA-BBB模型测试化合物透BBB能力实验 | 第43-44页 |
| 6.1.5 Western blot实验 | 第44页 |
| 6.1.6 细胞内Aβ清除实验 | 第44-45页 |
| 6.1.7 动物实验 | 第45-46页 |
| 6.1.8 hERG钾通道抑制活性测试实验 | 第46-47页 |
| 6.2 化合物的合成及结构鉴定 | 第47-66页 |
| 第二部分 嘌呤核苷类PDE2抑制剂的设计、合成与活性研究 | 第66-93页 |
| 第1章 前言 | 第66-74页 |
| 1.1 磷酸二酯酶简介 | 第66-68页 |
| 1.2 PDE2抑制剂的研究进展 | 第68-71页 |
| 1.3 基于结构的PDE2抑制剂设计 | 第71-74页 |
| 第2章 嘌呤核苷类PDE2抑制剂的设计与合成 | 第74-78页 |
| 2.1 先导化合物的发现与前期研究结果概述 | 第74-75页 |
| 2.2 基于氯法拉滨的第二轮衍生物设计 | 第75-76页 |
| 2.3 目标化合物的合成 | 第76-78页 |
| 第3章 目标化合物PDE2抑制活性研究 | 第78-84页 |
| 3.1 PDE2抑制活性测试 | 第78-81页 |
| 3.2 化合物22与PDE2的结合模式 | 第81-84页 |
| 第4章 PDE2抑制剂的构效关系研究 | 第84-85页 |
| 第5章 第二部分总结 | 第85-86页 |
| 第6章 实验部分 | 第86-93页 |
| 6.1 PDE2抑制活性测试 | 第86页 |
| 6.1.1 蛋白表达和纯化 | 第86页 |
| 6.1.2 酶活性测试 | 第86页 |
| 6.2 分子对接和分子动力学模拟 | 第86-88页 |
| 6.2.1 分子对接 | 第87页 |
| 6.2.2 分子动力学模拟和结合自由能计算 | 第87-88页 |
| 6.3 化合物合成与结构鉴定 | 第88-93页 |
| 参考文献 | 第93-104页 |
| 已发表和待发表文章 | 第104-105页 |
| 申请专利 | 第105-106页 |
| 致谢 | 第106-107页 |
| 附录一 | 第107-174页 |
| 附录二 | 第174页 |
