| 摘要 | 第8-13页 |
| ABSTRACT | 第13-19页 |
| 缩略语说明 | 第20-22页 |
| 第一章 绪论 | 第22-35页 |
| 1.1 5型磷酸二酯酶抑制剂的研究进展 | 第22-23页 |
| 1.2 药物代谢研究的意义与方法 | 第23-26页 |
| 1.2.1 药物代谢研究的意义 | 第23-24页 |
| 1.2.2 药物代谢研究的技术与方法 | 第24-26页 |
| 1.3 药物-药物相互作用研究的意义与方法 | 第26-29页 |
| 1.3.1 药物-药物相互作用研究的意义 | 第26-27页 |
| 1.3.2 药物-药物相互作用研究的策略与方法 | 第27-29页 |
| 1.4 逆转多药耐药研究 | 第29-32页 |
| 1.4.1 肿瘤的化学治疗与多药耐药 | 第29-30页 |
| 1.4.2 多药耐药逆转剂的研究进展 | 第30-32页 |
| 1.5 研究背景及计划 | 第32-35页 |
| 1.5.1 研究背景 | 第32-33页 |
| 1.5.2 研究计划 | 第33-35页 |
| 第二章 TPN729在人体内的代谢与药动学研究 | 第35-63页 |
| 2.1 实验目的 | 第35页 |
| 2.2 实验方法 | 第35-40页 |
| 2.2.1 药品及试剂 | 第35页 |
| 2.2.2 仪器分析条件 | 第35-37页 |
| 2.2.3 样品采集和处理 | 第37-38页 |
| 2.2.4 代谢物标准品（M3、M8、M11-2 和M13）的制备与纯化 | 第38-39页 |
| 2.2.5 体外孵化实验 | 第39-40页 |
| 2.3 实验结果与讨论 | 第40-61页 |
| 2.3.1 TPN729的UPLC/Q-TOF MS分析 | 第40页 |
| 2.3.2 TPN729人体内代谢产物鉴定 | 第40-51页 |
| 2.3.3 TPN729人体内代谢途径推断 | 第51-55页 |
| 2.3.4 TPN729人体内药动学研究 | 第55-61页 |
| 2.4 结论 | 第61-63页 |
| 第三章 TPN729基于代谢酶的药物相互作用研究 | 第63-79页 |
| 3.1 实验目的 | 第63页 |
| 3.2 实验方法 | 第63-69页 |
| 3.2.1 药品及试剂 | 第63-64页 |
| 3.2.2 仪器分析条件 | 第64-65页 |
| 3.2.3 CYP450酶表型实验 | 第65-66页 |
| 3.2.4 CYP450酶抑制实验 | 第66-67页 |
| 3.2.5 数据分析与判定标准 | 第67-68页 |
| 3.2.6 1-氨基苯并三唑、酮康唑和地塞米松对口服灌胃TPN729在大鼠体内药动学的影响 | 第68页 |
| 3.2.7 1-氨基苯并三唑、酮康唑和地塞米松对静脉注射TPN729在大鼠体内药动学的影响 | 第68页 |
| 3.2.8 酮康唑和利福平对TPN729在比格犬体内药动学的影响 | 第68-69页 |
| 3.3 实验结果与讨论 | 第69-78页 |
| 3.3.1 CYP450酶表型实验 | 第69-71页 |
| 3.3.2 CYP450酶抑制实验 | 第71-73页 |
| 3.3.3 1-氨基苯并三唑、酮康唑和地塞米松对口服灌胃TPN729在大鼠体内药动学的影响 | 第73-75页 |
| 3.3.4 1-氨基苯并三唑、酮康唑和地塞米松对静脉注射TPN729在大鼠体内药动学的影响 | 第75-76页 |
| 3.3.5 酮康唑和利福平对TPN729在比格犬体内药动学的影响 | 第76-78页 |
| 3.4 结论 | 第78-79页 |
| 第四章 TPN729基于转运体的药物相互作用研究 | 第79-95页 |
| 4.1 实验目的 | 第79页 |
| 4.2 实验方法 | 第79-86页 |
| 4.2.1 药品及试剂 | 第79-80页 |
| 4.2.2 细胞 | 第80页 |
| 4.2.3 仪器分析条件 | 第80-82页 |
| 4.2.4 摄取转运体底物实验 | 第82-83页 |
| 4.2.5 摄取转运体抑制实验 | 第83页 |
| 4.2.6 Caco-2 细胞渗透性与MDCKII-MDR1细胞外排转运底物实验 | 第83页 |
| 4.2.7 MDCKII-MDR1细胞外排转运抑制实验 | 第83-84页 |
| 4.2.8 数据分析与判定标准 | 第84-85页 |
| 4.2.9 Tariquidar对TPN729在大鼠体内药动学的影响 | 第85页 |
| 4.2.10 TPN729对地高辛在大鼠体内药动学的影响 | 第85-86页 |
| 4.3 实验结果与讨论 | 第86-93页 |
| 4.3.1 TPN729摄取转运体底物实验 | 第86-87页 |
| 4.3.2 TPN729摄取转运体抑制实验 | 第87-88页 |
| 4.3.3 Caco-2 细胞渗透性实验 | 第88-89页 |
| 4.3.4 TPN729外排转运底物实验 | 第89-90页 |
| 4.3.5 TPN729外排转运抑制实验 | 第90-91页 |
| 4.3.6 Tariquidar对TPN729在大鼠体内药动学的影响 | 第91页 |
| 4.3.7 TPN729对地高辛在大鼠体内药动学的影响 | 第91-93页 |
| 4.4 结论 | 第93-95页 |
| 第五章 TPN729逆转多药耐药研究 | 第95-114页 |
| 5.1 实验目的 | 第95页 |
| 5.2 实验方法 | 第95-100页 |
| 5.2.1 药品及试剂 | 第95-96页 |
| 5.2.2 细胞 | 第96页 |
| 5.2.3 仪器分析条件 | 第96-97页 |
| 5.2.4 Cell Counting Kit-8（CCK-8）法测定TPN729对A549和A549/T的细胞增殖-毒性 | 第97页 |
| 5.2.5 CCK-8 法测定紫杉醇、阿霉素与顺铂对A549和A549/T的细胞增殖-毒性 | 第97-98页 |
| 5.2.6 Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡 | 第98页 |
| 5.2.7 紫杉醇与阿霉素在A549/T细胞中的积累 | 第98页 |
| 5.2.8 Western Blot检测P-gp蛋白的表达 | 第98-99页 |
| 5.2.9 TPN729对A549/T裸鼠体内移植瘤耐药性的逆转作用 | 第99页 |
| 5.2.10 TUNEL法检测A549/T裸鼠体内移植瘤细胞凋亡 | 第99-100页 |
| 5.2.11 数据分析 | 第100页 |
| 5.3 实验结果与讨论 | 第100-112页 |
| 5.3.1 CCK-8 法测定TPN729对A549和A549/T的细胞增殖-毒性 | 第100-101页 |
| 5.3.2 TPN729对紫杉醇耐药性的逆转作用 | 第101-102页 |
| 5.3.3 TPN729对阿霉素耐药性的逆转作用 | 第102-103页 |
| 5.3.4 TPN729不改变A549/T对顺铂的药物敏感性 | 第103页 |
| 5.3.5 TPN729对A549/T细胞凋亡的影响 | 第103-105页 |
| 5.3.6 TPN729对A549/T细胞内紫杉醇与阿霉素积累的影响 | 第105-107页 |
| 5.3.7 TPN729对P-gp蛋白表达的影响 | 第107-108页 |
| 5.3.8 TPN729对A549/T裸鼠体内移植瘤耐药性的逆转作用 | 第108-111页 |
| 5.3.9 TPN729对A549/T裸鼠体内移植瘤细胞凋亡的影响 | 第111-112页 |
| 5.4 结论 | 第112-114页 |
| 第六章 全文结论 | 第114-117页 |
| 参考文献 | 第117-129页 |
| 作者简历 | 第129-131页 |
| 致谢 | 第131页 |
