| 中文摘要 | 第3-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 第一章 绪论 | 第13-29页 |
| 1.1 分子建模 | 第13-14页 |
| 1.2 KcsA钾离子通道 | 第14-17页 |
| 1.3 FGFR3激酶 | 第17-20页 |
| 1.4 针对FGFR3和FGFR1激酶的不可逆抑制 | 第20-22页 |
| 1.5 结论 | 第22-23页 |
| 参考文献 | 第23-29页 |
| 第二章 分子建模和模拟方法 | 第29-67页 |
| 2.1 引言 | 第29-30页 |
| 2.2 分子力学 | 第30-35页 |
| 2.2.1 力场 | 第31-32页 |
| 2.2.2 Amber力场 | 第32-34页 |
| 2.2.3 局部电荷 | 第34-35页 |
| 2.2.4 长程相互作用 | 第35页 |
| 2.3 溶剂化模型 | 第35-39页 |
| 2.3.1 溶剂化作用的静电贡献：Generalised Born模型 | 第36-38页 |
| 2.3.2 溶剂化作用的静电贡献：Poisson-Boltzmann模型 | 第38-39页 |
| 2.3.3 溶剂化作用中的非静电贡献 | 第39页 |
| 2.4 分子动力学 | 第39-41页 |
| 2.4.1 AMBER软件 | 第40页 |
| 2.4.2 溶剂 | 第40-41页 |
| 2.5 靶向分子动力学 | 第41页 |
| 2.6 分子对接 | 第41-47页 |
| 2.6.1 打分函数 | 第42-46页 |
| 2.6.2 优化策略 | 第46-47页 |
| 2.7 能量 | 第47-49页 |
| 2.8 混合QM/MM方法 | 第49-54页 |
| 2.8.1 总哈密顿 | 第49-51页 |
| 2.8.2 自洽电荷密度泛函紧束方法(Self-Consistent-ChargeDensity-Functional Tight-Binding) | 第51-54页 |
| 2.9 抽样问题 | 第54-57页 |
| 2.9.1 SMD | 第55-57页 |
| 参考文献 | 第57-67页 |
| 第三章 全长KcsA钾离子通道的靶向分子动力学模拟：细胞质区域在通道开启过程中的角色研究 | 第67-99页 |
| 3.1 引言 | 第67-70页 |
| 3.2 方法 | 第70-75页 |
| 3.2.1 模拟体系描述 | 第70-72页 |
| 3.2.2 pKa计算 | 第72-73页 |
| 3.2.3 靶向分子动力学模拟 | 第73-74页 |
| 3.2.4 自由能计算 | 第74-75页 |
| 3.3 TMD模拟 | 第75-81页 |
| 3.3.1 多步靶向分子动力学模拟：设置模拟参数 | 第75-76页 |
| 3.3.2 closed和open之间的TMD | 第76-80页 |
| 3.3.3 四个全长模拟系统的TMD | 第80页 |
| 3.3.4 与实验结果的比较 | 第80-81页 |
| 3.4 PH和细胞质区域在门控机理中的作用 | 第81-94页 |
| 3.4.1 C端pH感受器区域 | 第85-88页 |
| 3.4.2 His124,His128和His145的作用 | 第88-89页 |
| 3.4.3 Glu130,Glu134和Glu135的作用 | 第89-91页 |
| 3.4.4 Asp156和Asp157的作用 | 第91-92页 |
| 3.4.5 Glu146和Asp149的作用 | 第92-94页 |
| 3.5 结论 | 第94页 |
| 参考文献 | 第94-99页 |
| 第四章 成纤维细胞生长因子受体FGFR3和FGFR1的TMD和QM/MM研究 | 第99-157页 |
| 4.1 引言 | 第99-101页 |
| 4.2 FGFR3与抑制剂的诱导契合作用 | 第101-129页 |
| 4.2.1 计算细节 | 第101-106页 |
| 4.2.1.1 建立配体结构 | 第101页 |
| 4.2.1.2 建立蛋白质结构 | 第101-102页 |
| 4.2.1.3 分子动力学 | 第102-104页 |
| 4.2.1.4 靶向分子动力学 | 第104页 |
| 4.2.1.5 分子对接 | 第104-105页 |
| 4.2.1.6 自由能分析 | 第105-106页 |
| 4.2.2 结果和讨论 | 第106-128页 |
| 4.2.2.1 FGFR3结构的产生和细化 | 第106-107页 |
| 4.2.2.2 apo-FGFR3蛋白的靶向分子动力学 | 第107-109页 |
| 4.2.2.3 DFG-in/DFG-out转换的机构描述 | 第109-111页 |
| 4.2.2.4 DFG-out和C-helix-out构象之向的过渡 | 第111-113页 |
| 4.2.2.5 抑制剂与FGFR3起始结构和终端结构的分子对接 | 第113-119页 |
| 4.2.2.6 Ⅱ型抑制剂在DFG-in/DFG-out过渡态的对接模式 | 第119-122页 |
| 4.2.2.7 分子动力学研究Ⅱ型抑制剂与FGFR3瞬时构象的结合 | 第122-123页 |
| 4.2.2.8 Ⅱ型抑制剂的诱导契合过程 | 第123-128页 |
| 4.2.3 结论 | 第128-129页 |
| 4.3 FGFR1激酶与抑制剂的不可逆抑制作用 | 第129-150页 |
| 4.3.1 计算方法 | 第130-131页 |
| 4.3.2 形成共价键对构象的影响 | 第131-136页 |
| 4.3.3 不可逆抑制剂FRIIN的化学反应 | 第136-139页 |
| 4.3.4 共价键形成机理 | 第139-149页 |
| 4.3.4.1 重排机理 | 第139-141页 |
| 4.3.4.2 加成机理 | 第141-144页 |
| 4.3.4.3 含有质子迁移的加成 | 第144-149页 |
| 4.3.5 结论 | 第149-150页 |
| 参考文献 | 第150-157页 |
| 附录Ⅰ 在学期间的研究成果 | 第157-159页 |
| 附录Ⅱ 作者简介 | 第159-161页 |
| 致谢 | 第161页 |
