| 摘要 | 第4-10页 |
| abstract | 第10-16页 |
| 第1章 绪论 | 第23-40页 |
| 1.1 药物在肝功能不全状态下的药代动力学特征 | 第23-28页 |
| 1.1.1 肝功能不全对药物分布的影响 | 第23-24页 |
| 1.1.2 肝功能不全对药物代谢和吸收的影响 | 第24-27页 |
| 1.1.3 肝功能不全对药物排泄的影响 | 第27-28页 |
| 1.2 慢性肝脏疾病动物模型 | 第28-32页 |
| 1.2.1 单因素诱导造模 | 第28-30页 |
| 1.2.2 多因素联合诱导造模 | 第30-31页 |
| 1.2.3 基于转基因技术的慢性肝脏疾病模型构建 | 第31-32页 |
| 1.3 肝功能不全患者的用药调整 | 第32-35页 |
| 1.4 研究背景和研究计划 | 第35-40页 |
| 1.4.1 研究背景 | 第35-38页 |
| 1.4.2 研究计划 | 第38-40页 |
| 第2章 中度肝功能不全对艾瑞昔布及其代谢物药动学的影响研究 | 第40-66页 |
| 2.1 实验目的 | 第40页 |
| 2.2 实验方法 | 第40-47页 |
| 2.2.1 药品与试剂 | 第40页 |
| 2.2.2 仪器与条件 | 第40-42页 |
| 2.2.3 临床实验设计和样品采集 | 第42-43页 |
| 2.2.4 艾瑞昔布及其代谢物M1和M2血浆蛋白结合率实验 | 第43页 |
| 2.2.5 生物样品预处理 | 第43-44页 |
| 2.2.6 分析方法的验证 | 第44-46页 |
| 2.2.7 药动学分析和统计学分析 | 第46-47页 |
| 2.2.8 药物的安全性评价 | 第47页 |
| 2.3 实验结果 | 第47-63页 |
| 2.3.1 受试者人口学和基线特征 | 第47-48页 |
| 2.3.2 艾瑞昔布在健康受试者和肝功能不全患者血浆和尿样中的代谢产物鉴定 | 第48-56页 |
| 2.3.3 人血浆和尿样中艾瑞昔布、M1和M2的LC-MS/MS分析方法验证 | 第56页 |
| 2.3.4 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的药动学 | 第56-60页 |
| 2.3.5 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的血浆蛋白结合率 | 第60-61页 |
| 2.3.6 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的肾排泄结果分析 | 第61-62页 |
| 2.3.7 安全性和耐受性分析 | 第62-63页 |
| 2.4 讨论 | 第63-65页 |
| 2.5 本章结论 | 第65-66页 |
| 第3章 艾瑞昔布的代谢机制研究 | 第66-84页 |
| 3.1 实验目的 | 第66页 |
| 3.2 实验方法 | 第66-70页 |
| 3.2.1 药品与试剂 | 第66-67页 |
| 3.2.2 仪器与条件 | 第67页 |
| 3.2.3动物实验 | 第67页 |
| 3.2.4 艾瑞昔布原形和M1 的体外孵化 | 第67-69页 |
| 3.2.5 M-CHO中间体的捕获 | 第69页 |
| 3.2.6 M-CHO的体外孵化 | 第69页 |
| 3.2.7 M-CHO在含不同组分的CYP3A4 重组酶中的孵化 | 第69-70页 |
| 3.2.8酶促动力学实验 | 第70页 |
| 3.3 实验结果 | 第70-80页 |
| 3.3.1 艾瑞昔布和M1 的体外代谢研究 | 第70-71页 |
| 3.3.2 M-CHO的生成机制研究 | 第71-74页 |
| 3.3.3 M-CHO的代谢研究 | 第74-76页 |
| 3.3.4 NADPH依赖的不同肝细胞组分对于M2 生成的双重作用 | 第76-77页 |
| 3.3.5 催化主要代谢途径各过程酶表型的鉴定 | 第77-79页 |
| 3.3.6 M2 在大鼠体内生成的研究 | 第79-80页 |
| 3.4 讨论 | 第80-82页 |
| 3.5 本章结论 | 第82-84页 |
| 第4章 基于吸收代谢和排泄的药动学影响机制研究 | 第84-108页 |
| 4.1 实验目的 | 第84页 |
| 4.2 实验部分 | 第84-92页 |
| 4.2.1 药品与试剂 | 第84-85页 |
| 4.2.2 细胞与培养 | 第85-86页 |
| 4.2.3 动物 | 第86页 |
| 4.2.4 仪器与条件 | 第86-87页 |
| 4.2.5 小鼠给药方案及样品采集 | 第87-89页 |
| 4.2.6 温度对药物肝细胞摄取的影响实验 | 第89-90页 |
| 4.2.7 肝脏和肾脏摄取转运体底物实验 | 第90页 |
| 4.2.8 Caco-2 细胞渗透性实验 | 第90-91页 |
| 4.2.9 代谢稳定性实验 | 第91-92页 |
| 4.2.10 细胞外排转运体底物实验 | 第92页 |
| 4.3 实验结果 | 第92-103页 |
| 4.3.1 艾瑞昔布在小鼠体内肝首过效应的考察 | 第92-93页 |
| 4.3.2 艾瑞昔布在小鼠体内的肝脏摄取率研究 | 第93-94页 |
| 4.3.3 艾瑞昔布在肝纤维化小鼠体内的肝首过效应和生物利用度考察 | 第94-96页 |
| 4.3.4 艾瑞昔布在Caco-2 细胞的渗透性 | 第96-97页 |
| 4.3.5 温度和底物浓度对艾瑞昔布肝细胞摄取的影响 | 第97-98页 |
| 4.3.6 艾瑞昔布作为肝脏摄取转运体底物评估 | 第98-99页 |
| 4.3.7 艾瑞昔布在小鼠肝细胞和人肝S9 中的代谢稳定性 | 第99-100页 |
| 4.3.8 M1、M2 作为外排转运底物评估 | 第100-102页 |
| 4.3.9 M1、M2 作为肾脏摄取转运体底物评估 | 第102-103页 |
| 4.4 讨论 | 第103-107页 |
| 4.5 本章结论 | 第107-108页 |
| 第5章 全文结论 | 第108-112页 |
| 参考文献 | 第112-121页 |
| 附录1 | 第121-133页 |
| 附录2 | 第133-145页 |
| 附录3 | 第145-150页 |
| 作者简介 | 第150-152页 |
| 致谢 | 第152-153页 |
