| 摘要 | 第1-7页 |
| ABSTRACT | 第7-27页 |
| 1 绪论 | 第27-62页 |
| ·UGT1A1酶生物学功能 | 第28-32页 |
| ·UGT1A1与胆红素代谢 | 第28-29页 |
| ·UGT1A1与药物代谢 | 第29-30页 |
| ·UGT1A1与药物毒性 | 第30-32页 |
| ·UGT1A1与临床疾病的关系 | 第32-34页 |
| ·UGT1A1与高胆红素血症 | 第32-33页 |
| ·UGT1A1酶介导的药物-药物相互作用 | 第33-34页 |
| ·UGT1A1与癌症 | 第34页 |
| ·UGT1A1酶个体变异性 | 第34-41页 |
| ·UGT1A1酶的基因多态性 | 第38页 |
| ·年龄和性别等其它因素对UGT1A1的影响 | 第38-40页 |
| ·UGT1A1的诱导和抑制 | 第40-41页 |
| ·UGT1A1酶定量方法及研究挑战 | 第41-51页 |
| ·非特异性探针法 | 第41页 |
| ·特异性探针法 | 第41-45页 |
| ·UGT1A1探针分子研究挑战 | 第45-51页 |
| ·小分子荧光探针简介 | 第51-60页 |
| ·小分子荧光探针的基本概念 | 第51-52页 |
| ·荧光探针的分类 | 第52-55页 |
| ·荧光探针的母体 | 第55-56页 |
| ·荧光探针的优势及生物学应用 | 第56-58页 |
| ·UGT1A1荧光探针的研究进展 | 第58-60页 |
| ·论文的选题思想 | 第60-62页 |
| 2 UGT1A1 OFF-ON型荧光探针分子的构建 | 第62-82页 |
| ·引言 | 第62页 |
| ·材料和方法 | 第62-68页 |
| ·化学试剂 | 第62-63页 |
| ·酶源 | 第63页 |
| ·探针合成和表征 | 第63-64页 |
| ·代谢产物生物合成和表征 | 第64页 |
| ·荧光属性测定 | 第64-65页 |
| ·选择性表征 | 第65-66页 |
| ·动力学实验 | 第66页 |
| ·个体活性个体变异性和相关性分析 | 第66页 |
| ·诱导实验 | 第66-67页 |
| ·基因表达测定 | 第67-68页 |
| ·细胞培养和生物成像 | 第68页 |
| ·结果和讨论 | 第68-81页 |
| ·4-羟苯基萘酰亚胺类衍生物的UGT1A1催化选择性 | 第68-69页 |
| ·代谢产物结构表征 | 第69-72页 |
| ·荧光属性表征 | 第72-74页 |
| ·选择性表征 | 第74-75页 |
| ·荧光响应行为描述 | 第75-76页 |
| ·动力学分析 | 第76-77页 |
| ·人肝微粒体中UGT1A1的活性测定及相关性分析 | 第77-78页 |
| ·高通量筛选UGT1A1的抑制剂和诱导剂 | 第78-79页 |
| ·活细胞水平的生物成像应用 | 第79-81页 |
| ·小结 | 第81-82页 |
| 3 UGT1A1 比率型荧光探针分子的构建 | 第82-105页 |
| ·引言 | 第82页 |
| ·材料和方法 | 第82-88页 |
| ·化学试剂 | 第82-83页 |
| ·酶源 | 第83页 |
| ·探针合成和表征 | 第83-84页 |
| ·代谢产物合成和表征 | 第84-85页 |
| ·荧光属性测定 | 第85-86页 |
| ·选择性表征 | 第86页 |
| ·荧光响应测定 | 第86页 |
| ·动力学实验 | 第86-87页 |
| ·紫外和荧光方法比较 | 第87页 |
| ·活性个体变异性和相关性分析 | 第87页 |
| ·UGT1A1诱导实验 | 第87-88页 |
| ·细胞培养和生物成像 | 第88页 |
| ·结果与讨论 | 第88-104页 |
| ·4-羟基-1,8-萘酰亚胺类衍生物的UGT1A1酶催化选择性 | 第88-91页 |
| ·代谢产物结构表征 | 第91-93页 |
| ·荧光属性表征 | 第93-96页 |
| ·选择性表征 | 第96-98页 |
| ·荧光响应行为测定 | 第98-99页 |
| ·动力学实验 | 第99页 |
| ·紫外和荧光方法的比较 | 第99-100页 |
| ·个体人肝微粒体中UGT1A1的活性测定 | 第100-101页 |
| ·高通量筛选UGT1A1的抑制剂和诱导剂 | 第101-103页 |
| ·活细胞水平的生物成像应用 | 第103-104页 |
| ·本章小结 | 第104-105页 |
| 4 UGT1A1抑制剂的高通量筛选 | 第105-131页 |
| ·引言 | 第105-106页 |
| ·材料和方法 | 第106-111页 |
| ·化学试剂 | 第106页 |
| ·样本的提取和制备 | 第106页 |
| ·LC-DAD化学指纹图谱的建立及馏分收集 | 第106-107页 |
| ·补骨脂及其单体对NCHN-4-O-葡萄糖醛酸化的抑制实验 | 第107页 |
| ·补骨脂中UGT1A1抑制剂的鉴定 | 第107页 |
| ·补骨脂单体对4-MU-O-葡萄糖醛酸化的抑制试验 | 第107-108页 |
| ·补骨脂标准品抑制UGT1A1的动力学分析 | 第108-109页 |
| ·体内药物相互作用风险预测 | 第109页 |
| ·数据分析 | 第109页 |
| ·补骨脂二氢黄酮甲醚代谢分析仪器及条件 | 第109-110页 |
| ·补骨脂二氢黄酮甲醚葡萄糖醛酸苷的生物合成及NMR分析 | 第110页 |
| ·重组人体UGTs单酶试验 | 第110页 |
| ·化学抑制实验 | 第110-111页 |
| ·动力学分析 | 第111页 |
| ·结果和讨论 | 第111-130页 |
| ·补骨脂提取物对NCHN-4-O-葡萄糖醛酸化的抑制作用 | 第111-112页 |
| ·补骨脂中UGT1A1抑制剂的鉴定 | 第112-117页 |
| ·五个鉴定的成分对UGT1A1抑制常数和抑制机理 | 第117-123页 |
| ·体内药物相互作用风险预测 | 第123-124页 |
| ·补骨脂二氢黄酮甲醚葡萄糖醛酸苷的鉴定 | 第124-127页 |
| ·参与补骨脂二氢黄酮甲醚-4'-O-葡萄糖醛酸化的UGTs型 | 第127页 |
| ·化学抑制实验 | 第127-128页 |
| ·补骨脂二氢黄酮甲醚-4'-O-葡萄糖醛酸化的动力学分析 | 第128-130页 |
| ·本章小结 | 第130-131页 |
| 5 UGT1A1不同活性位点代表性底物的初探 | 第131-142页 |
| ·引言 | 第131-132页 |
| ·材料和方法 | 第132-133页 |
| ·化学试剂 | 第132页 |
| ·酶源 | 第132页 |
| ·抑制初筛实验 | 第132页 |
| ·抑制动力学分析 | 第132-133页 |
| ·酶动力学分析 | 第133页 |
| ·数据分析 | 第133页 |
| ·结果和讨论 | 第133-140页 |
| ·荧光探针分子性能比较 | 第133-134页 |
| ·两种探针分子相互抑制能力比较 | 第134-136页 |
| ·胆红素对NCHN-4-O-葡萄糖醛酸化和NPHN-O-葡萄糖醛酸化的抑制 | 第136-139页 |
| ·UGT1A1突变体动力学分析 | 第139-140页 |
| ·小结 | 第140-142页 |
| 6 结论与展望 | 第142-145页 |
| ·结论 | 第142-143页 |
| ·创新点 | 第143-144页 |
| ·展望 | 第144-145页 |
| 参考文献 | 第145-157页 |
| 作者简介 | 第157页 |
| 攻读博士学位期间科研项目及科研成果 | 第157-160页 |
| 致谢 | 第160页 |
