| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 第一章 绪论 | 第11-22页 |
| 1.1 癌症与表观遗传学 | 第11页 |
| 1.2 组蛋白去乙酰化酶 | 第11-14页 |
| 1.2.1 组蛋白去乙酰化酶在表观遗传调控中的功能 | 第11-12页 |
| 1.2.2 组蛋白去乙酰化酶的分类 | 第12-13页 |
| 1.2.3 组蛋白去乙酰化酶与癌症的关系 | 第13页 |
| 1.2.4 组蛋白去乙酰化酶的活性位点结构 | 第13-14页 |
| 1.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 | 第14-22页 |
| 1.3.1 短链脂肪酸类HDACs抑制剂 | 第16页 |
| 1.3.2 苯酰胺类HDACs抑制剂 | 第16-18页 |
| 1.3.3 环肽类HDACs抑制剂 | 第18页 |
| 1.3.4 异羟肟酸类HDACs抑制剂 | 第18-21页 |
| 1.3.5 其它类HDACs抑制剂 | 第21-22页 |
| 第二章 计算机辅助制药方法概论 | 第22-33页 |
| 2.1 计算机辅助制药常用方法介绍 | 第22-27页 |
| 2.1.1 蛋白质建模 | 第22-24页 |
| 2.1.2 药效团模型 | 第24-25页 |
| 2.1.3 分子对接 | 第25-26页 |
| 2.1.4 分子动力学模拟 | 第26-27页 |
| 2.1.5 定量构效关系 | 第27页 |
| 2.2 计算机辅助制药代表性数据库简介 | 第27-29页 |
| 2.2.1 PDB | 第27-28页 |
| 2.2.2 Binding DB | 第28-29页 |
| 2.2.3 DUD和DUD-E | 第29页 |
| 2.3 计算机辅助制药方法在寻找HDAC抑制剂方面的研究进展 | 第29-31页 |
| 2.4 本次研究主要内容 | 第31-33页 |
| 第三章 筛选流程第一部分：药效团模型和分子对接 | 第33-45页 |
| 3.1 评估筛选效果的小分子测试库的建立 | 第33-34页 |
| 3.1.1 评估虚拟筛选方法效果的理论基础 | 第33页 |
| 3.1.2 测试库的建立 | 第33-34页 |
| 3.2 基于配体结构构建药效团模型 | 第34-38页 |
| 3.2.1 模型构建 | 第34-36页 |
| 3.2.2 效果评估 | 第36-38页 |
| 3.3 分子对接 | 第38-43页 |
| 3.3.1 分子对接方法的建立 | 第38-42页 |
| 3.3.2 效果评估 | 第42-43页 |
| 3.4 基于受体结构构建药效团模型 | 第43-44页 |
| 3.4.1 模型构建 | 第43-44页 |
| 3.4.2 效果评估 | 第44页 |
| 3.5 本章小结 | 第44-45页 |
| 第四章 筛选流程第二部分：通过分子动力学模拟构建量化描述指标 | 第45-72页 |
| 4.1 分子动力学模拟的训练和测试库 | 第45页 |
| 4.2 分子动力学模拟方法 | 第45-46页 |
| 4.3 量化描述指标的构建 | 第46-58页 |
| 4.3.1 RMSD和RMSF | 第46-49页 |
| 4.3.2 结合自由能变 | 第49页 |
| 4.3.3 疏水效应 | 第49-51页 |
| 4.3.4 堆积作用 | 第51-52页 |
| 4.3.5 氢键数目 | 第52-53页 |
| 4.3.6 短程相互作用力 | 第53-54页 |
| 4.3.7 Zn~(2+) 配位几何构型 | 第54-58页 |
| 4.4 量化描述指标的统计分析和相互作用关系分析 | 第58-70页 |
| 4.3.1 相关性分析 | 第58-65页 |
| 4.3.2 t-检测和fisher精确检测 | 第65-69页 |
| 4.3.3 疏水效应和堆积力与生物活性的关系 | 第69-70页 |
| 4.5 本章小结 | 第70-72页 |
| 第五章 筛选流程第三部分：量化描述指标的优化组合和机器分类模型的建立 | 第72-78页 |
| 5.1 主成分分析 | 第72-76页 |
| 5.2 机器分类模型的建立和效果评估 | 第76-77页 |
| 5.3 本章小结 | 第77-78页 |
| 第六章 筛选流程的应用：对ChemBridge分子库的虚拟筛选和实验验证 | 第78-84页 |
| 6.1 虚拟筛选方法寻找 ? 类HDAC抑制剂骨架 | 第78-79页 |
| 6.2 生物实验验证 | 第79-81页 |
| 6.3 活性分子骨架的作用机制分析 | 第81-82页 |
| 6.4 本章小结 | 第82-84页 |
| 结论和创新点 | 第84-85页 |
| 参考文献 | 第85-91页 |
| 附录 | 第91-102页 |
| 致谢 | 第102-103页 |
| 在校期间公开发表论文著作情况 | 第103页 |
